表現(xiàn)出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及類(lèi)似物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本申請(qǐng)涉及用于治療哺乳動(dòng)物癌癥且特別是人類(lèi)癌癥的式I的化合物。本申請(qǐng)還涉及采用本申請(qǐng)披露的化合物的藥物組合物和治療方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】表現(xiàn)出抗癌和抗增殖活性的吡啶酮酰胺以及類(lèi)似物
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2011年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/562, 602的優(yōu)先權(quán)。將該 臨時(shí)申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用的方式并入本申請(qǐng)。
[0003] 電子提交的文本文件的描述
[0004] 將電子提交的文本文件的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用的方式一起并入本申請(qǐng)：序列表的計(jì) 算機(jī)可讀形式副本（文件名：DECP_051_01US_SeqList_ST25.txt，記錄日期：2012年11月 21日，文件大?。?7k)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005] 本發(fā)明涉及表現(xiàn)出用于治療包括過(guò)度增殖性疾病和癌癥的各種疾病的新穎和出 人意料的性能的激酶抑制劑。更特別地，本發(fā)明涉及這些化合物、治療疾病的方法以及合成 化合物的方法。優(yōu)選地，本化合物用于在哺乳動(dòng)物疾病，尤其在人過(guò)度增殖性疾病和人癌癥 的治療中調(diào)節(jié)c-MET激酶、c-MET激酶多晶型物、c-MET激酶突變體或c-MET激酶融合蛋白 的活性。在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)所公開(kāi)的化合物表現(xiàn)出調(diào)節(jié)c-MET激酶活性的出人意 料的選擇性。

【背景技術(shù)】
[0006]C-MET是由人染色體7p編碼的并且通過(guò)其天然細(xì)胞外配體肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF) 活化或者在過(guò)表達(dá)或突變時(shí)在不存在HGF的情況下活化的受體酪氨酸激酶（RTK)。發(fā)現(xiàn) c-MET在各種實(shí)體瘤中突變（Ma,P.C.等CancerMetastasis(2003)22:309)。在酪氨酸激 酶結(jié)構(gòu)域中突變與遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌相關(guān)（Schmidt，L.等Nat，Genet. (1997) 16:68; Schmidt,L.等0ncogene(1999) 18:2343)，然而通常在小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)在sema和近膜結(jié) 構(gòu)域中的突變（Ma，P.C.等CancerRes. (2003)63:6272)。還在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)許多活化性突 變（Nakopoulou,等Histopath. (2000) 36 (4): 313)。牽涉到c-MET介導(dǎo)的生長(zhǎng)的全部腫瘤 類(lèi)型表明這是適用于由特定c-MET小分子抑制劑調(diào)節(jié)的靶。
[0007]TPR-MET致癌基因是c-METRTK的轉(zhuǎn)化突變體以及最初在治療經(jīng)化學(xué)致癌物 質(zhì)N-甲基-Ν'-硝基-N-亞硝基胍轉(zhuǎn)化的人成骨肉瘤細(xì)胞系之后識(shí)別（Park，M..等 Cell(1986) 45:895)。TPR-MET融合癌蛋白是將在一部分c-MET基因的染色體1上游上TPR3 基因座放置在僅編碼細(xì)胞質(zhì)區(qū)域的染色體7上的染色體易位的結(jié)果。研究表明，在實(shí)驗(yàn)性 癌癥中TPR-MET可檢測(cè)（例如，Yu，J.等Cancer(2000)88:1801)。通過(guò)由TPR編碼的亮氨 酸拉鏈基序的M,65, 000TPR-MET癌蛋白的二聚化導(dǎo)致c-MET激酶的組成型活化（Zhen，Z. 等0ncogene(1994)9:1691)。TPR-MET活化野生型c-METRTK以及可活化決定性細(xì)胞生長(zhǎng) 途徑，包括Ras途徑（Aklilu，F(xiàn).等Am.J.Physiol. (1996)271:E277)以及磷脂酰肌醇3-激 酶（PI3K)/AKT途徑（Ponzetto，C.等Mol.Cell.Biol. (1993) 13:4600)。相反地，與c-MET RTK對(duì)比，TPR-MET為配體獨(dú)立的，并且缺乏c-MET的近膜區(qū)域中CBL-樣SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合位 點(diǎn)，以及主要在細(xì)胞質(zhì)中。c-MET免疫組織化學(xué)表達(dá)似乎與異常β-連環(huán)蛋白表達(dá)、上皮細(xì) 胞至間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT)的標(biāo)志性特征相關(guān)，并且提供對(duì)乳腺癌患者良好預(yù)后和預(yù)測(cè)因 子。
[0008] 最近已經(jīng)報(bào)道了通過(guò)cMET激酶的持續(xù)的信號(hào)傳導(dǎo)可驅(qū)動(dòng)常染色體顯性的多囊性 腎?。≒KD)的疾病病因（Quin,S.etal.J.Clin.Investigation(2010) 120:3617-3628)。因 此，c-MET激酶抑制劑可用于治療PKD和其它相關(guān)的纖毛疾病。
[0009] 在人治療中，期望提供在蛋白家族內(nèi)蛋白靶的小分子抑制劑，其不交叉抑制密切 相關(guān)的蛋白家族成員。這些密切相關(guān)的蛋白家族成員通常稱(chēng)為"脫靶"，從而使它們區(qū)別于 抑制劑的稱(chēng)為"中靶"的必要的目標(biāo)靶。由于對(duì)這些"脫靶"的抑制結(jié)果所致的非預(yù)期副作 用和毒性，抑制多種蛋白家族成員、同時(shí)對(duì)目標(biāo)靶強(qiáng)效的小分子的作為人治療劑的用途受 至IJ限制。
[0010]蛋白激酶組成重要治療蛋白家族。有約518種人蛋白激酶。盡管對(duì)所需激酶"中 靶"的抑制對(duì)于人治療劑是期望的，但在許多情況下也期望提供基本上不抑制在該蛋白家 族內(nèi)其他"脫靶"的激酶的選擇性激酶抑制劑。單克隆抗體是為特定激酶提供特異性抑制 劑而不抑制"脫靶"的一種方法。然而，使用小分子抑制劑來(lái)達(dá)到這種水平的選擇性既不容 易獲得也無(wú)法直接獲得。因此，有對(duì)特定蛋白激酶選擇性的激酶抑制劑的需求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)本申請(qǐng)所述的化合物顯示出對(duì)與其它激酶相關(guān)的C-MET激 酶的有效且選擇性抑制。由此，本申請(qǐng)所述化合物用于治療哺乳動(dòng)物癌癥且特別是人癌癥， 所述人癌癥包括但不限于實(shí)體瘤、胃癌、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、 肺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、腎癌、宮頸癌、原發(fā)性腫瘤位置轉(zhuǎn)移、結(jié)腸癌、骨髓增生性疾 病、纖毛疾病包括多囊性腎病，其中病因或進(jìn)展取決于c-MET激酶活性或c-MET激酶的致癌 形式、異常融合蛋白形式和突變形式的活性的疾病。
[0012] 具體地，本申請(qǐng)披露的式I的吡啶酮酰胺化合物可用于治療如上所述的疾病。
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或者互變 異構(gòu)體：
其中： XI為鹵素； X2為鹵素； Y 為 0、- NH ; 每個(gè)R1單獨(dú)且獨(dú)立地為齒素、H、C1-C6烷基、C3-C8支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷 氧基、支鏈C3-C6烷氧基或者氰基； 每個(gè)R2單獨(dú)且獨(dú)立地為C1-C6烷基、其中烷基部分可為部分或者完全氘代的氘代 C1-C6烷基、C3-C8支鏈烷基、其中烷基部分可為部分或者完全氘代的氘代C3-C8支鏈 烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、支鏈C3-C6烷氧基C1-C6烷基或者（R7) R6N-C1-C6-烷基； R3為C1-C6烷基、C3-C8支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基、-NR6 (R7)、-R4,其中每個(gè)烷基、支鏈 烷基或者環(huán)烷基可任選取代有氰基、C1-C6烷氧基或者羥基； 每個(gè)R4獨(dú)立且單獨(dú)地選自
且其中符號(hào)（##)為R4部分的連接點(diǎn)； R5為C1-C6烷基、C3-C8支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基或者C1-C6烷氧基C1-C6烷基； R6和R7各自單獨(dú)且獨(dú)立地為H、C1-C6烷基或者支鏈C3-C8烷基； 環(huán)烷基和R4各自獨(dú)立且任選取代有-(R8)p ; 每個(gè)R8單獨(dú)且獨(dú)立地為C1-C6烷基、支鏈C3-C8烷基、鹵素、-(CH2)m-CN、- (CH2) m-oRe、- (ag^-NReo^)、- (ag^-sc^-ci-ce-烷基、-(ag^-cWNReo^)、- (ch2) m-C(0)-C4-C6-雜環(huán)基或者-(CH2) m-C4-C6-雜環(huán)基，其中烷基或者亞烷基各自任選取代有 一個(gè)或者兩個(gè)C1-C6烷基； 每個(gè)m單獨(dú)且獨(dú)立地為0、1、2或者3 ; η為0、1、2或者3 ; ρ 為 0、1、2、3 或者 4。
2. 權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或 者互變異構(gòu)體，其中所述化合物為式la的化合物：
3. 權(quán)利要求2的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或 者互變異構(gòu)體，其中所述化合物為式lb的化合物：
4. 權(quán)利要求3的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或 者互變異構(gòu)體，其中所述化合物為式Ic的化合物：
5. 權(quán)利要求4的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或 者互變異構(gòu)體，其中R3為C1-C6烷基、C3-C8支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基。
6. 權(quán)利要求4的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或 者互變異構(gòu)體，其中R3為-NR6 (R7)或者R4。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氟或者Η且η為1。
8. 權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為C1-C6烷基或者C3-C8支鏈烷基。
9. 權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或 者互變異構(gòu)體，其中所述化合物為式Id的化合物：
10. 權(quán)利要求9的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或 者互變異構(gòu)體，其中所述化合物為式Ie的化合物：
11. 權(quán)利要求10的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體 或者互變異構(gòu)體，其中所述化合物為式If的化合物：
12. 權(quán)利要求11的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體 或者互變異構(gòu)體，其中R3為C1-C6烷基、C3-C8支鏈烷基、C3-C8環(huán)烷基。
13. 權(quán)利要求11的化合物或者其藥用鹽、水合物、溶劑合物、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體 或者互變異構(gòu)體，其中R3為-NR6 (R7)或者R4。
14. 權(quán)利要求9-13中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為氟或者Η且η為1。
15. 權(quán)利要求9-14中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為C1-C6烷基或者C3-C8支鏈烷基。
16. 化合物，選自： Ν-(4-((2-乙醜氨基批陡_4_基）氧基）-2, 5-二氟苯基）_4_乙氧基-1-(4-氟苯 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N-(2, 5-二氟-4-((2-丙酰氨基吡啶-4-基）氧基）苯基）-4-乙氧基-1-(4-氟苯 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N-(4-((2-(環(huán)丙烷甲酰氨基）吡啶-4-基）氧基）-2,5_二氟苯基）-4-乙氧 基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (2, 5-二氟-4- ((2-新戊酰氨基批陡-4-基）氧基）苯基）-4-乙氧基-1- (4-氟苯 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (2, 5-二氟-4- ((2-異丁酰氨基吡啶-4-基）氧基）苯基）-4-乙氧基-1- (4-氟苯 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N-(4-((2-(環(huán)丙烷甲酰氨基）吡啶-4-基）氧基）-2,5_二氟苯基）-4-(乙基氨 基）-1- (4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (4- ((2-乙酰氨基吡啶-4-基）氧基）-2, 5-二氟苯基）-1- (4-氟苯基）-4-(甲基氨 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (4- ((2-乙酰氨基批陡-4-基）氧基）-2, 5-二氟苯基）-4-(乙基氨基）-1- (4-氟苯 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (4- ((2-乙酰氨基吡啶-4-基）氧基）-2, 5-二氟苯基）-1- (4-氟苯基）-4-異丙氧 基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (2, 5-二氟-4- ((2-丙酰氨基吡啶-4-基）氧基）苯基）-1- (4-氟苯基）-4-異丙氧 基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， 1- (4- (2, 5-二氟-4- (1- (4-氟苯基）-4-(甲基氨基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲 酰氨基）苯氧基）批陡_2_基）-3-甲基脲， N- (4- ((2-乙酰氨基吡啶-4-基）氧基）-5-氯-2-氟苯基）-4-乙氧基-1- (4-氟苯 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (5-氯-2-氟-4- ((2-丙酰氨基吡啶-4-基）氧基）苯基）-4-乙氧基-1- (4-氟苯 基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N-(5-氯-4-((2-(環(huán)丙烷甲酰氨基）吡啶-4-基）氧基）-2-氟苯基）-4-乙氧 基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， N- (4_ ((2_ (3, 3_二甲基脈基）批陡_4_基）氧基）_2, 5_二氣苯基）_4_乙氧 基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫批陡-3-甲酰胺，和 N- (2, 5-二氟-4- ((2-丙酰氨基吡啶-4-基）氧基）苯基）-4-(乙氧基-d5) -1- (4-氟 苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺， 或者它們的藥用鹽、溶劑合物、水合物或者互變異構(gòu)體。
17. 化合物N- (4- ((2-乙醜氨基批陡_4_基）氧基）-2, 5-二氟苯基）_4_乙氧 基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，或者其藥用鹽、溶劑合物、水合物 或者互變異構(gòu)體。
18. 化合物N- (2, 5-二氟_4_ ((2-丙醜氨基批陡_4_基）氧基）苯基）_4_乙氧 基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，或者其藥用鹽、溶劑合物、水合物 或者互變異構(gòu)體。
19. 化合物N-(4-((2-(環(huán)丙烷甲酰氨基）吡啶-4-基）氧基）-2, 5-二氟苯基）-4-乙 氧基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，或者其藥用鹽、溶劑合物、水合 物或者互變異構(gòu)體。
20. 化合物N-(4_ ((2_ (3, 3_二甲基脈基）批陡_4_基）氧基）_2, 5_二氣苯基）_4_乙 氧基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，或者其藥用鹽、溶劑合物、水合 物或者互變異構(gòu)體。
21. 化合物N-(2, 5-二氟-4-((2-異丁醜氨基批陡-4-基）氧基）苯基）-4_乙氧 基-1-(4-氟苯基）-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酰胺，或者其藥用鹽、溶劑合物、水合物 或者互變異構(gòu)體。
22. -種治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中所述疾病病因或進(jìn)展至少部分由激酶活性介 導(dǎo)，其中所述激酶是野生型形式、突變致癌形式、異常融合蛋白形式或多晶型物，所述方法 包括向有此需要的哺乳動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病病因或進(jìn)展至少部分由c-MET、其突變致癌形 式、異常融合蛋白或多晶型物的激酶活性介導(dǎo)。
24. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物以及藥用載體。
25. 權(quán)利要求24的組合物，其進(jìn)一步包含選自輔料、賦形劑、稀釋劑或穩(wěn)定劑的添加 劑。
26. -種治療以下病癥的方法：癌癥；胃腸道間質(zhì)瘤；過(guò)度增殖性疾病；代謝疾病；神 經(jīng)變性疾病；或者其特征在于血管發(fā)生的疾病，例如實(shí)體瘤、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢 癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、宮頸癌、原發(fā)性腫瘤位置轉(zhuǎn)移、骨髓增生性 疾病、白血病、乳頭狀甲狀腺癌、非小細(xì)胞肺癌、間皮瘤、嗜酸細(xì)胞過(guò)多綜合征、結(jié)腸癌；其特 征在于過(guò)度增殖導(dǎo)致失明的眼部疾病，包括視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑 變性；或者嗜酸細(xì)胞過(guò)多綜合征，所述方法包括向有此需要的患者給予有效量的權(quán)利要求 1的化合物。
27. -種治療纖毛疾病或者多囊性腎病的方法，所述方法包括向有此需要的患者給予 有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28. 權(quán)利要求22、23、26或者27的方法，其中將所述化合物通過(guò)口服、腸胃外、吸入或皮 下給予。
【文檔編號(hào)】A61K31/444GK104302292SQ201280067610
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月22日
【發(fā)明者】D.L.弗林, M.D.考夫曼 申請(qǐng)人:德西費(fèi)拉制藥有限責(zé)任公司