吡嗪激酶抑制劑的制作方法
【專(zhuān)利摘要】提供了用于抑制Syk激酶的吡嗪類(lèi)化合物、用于制備此類(lèi)化合物的中間體、它們的制備方法、其藥物組合物、用于抑制Syk激酶活性的方法以及用于治療至少部分由Syk激酶活性介導(dǎo)的疾患的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】吡嗪激酶抑制劑
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2011年11月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/563, 466的優(yōu)先權(quán)，該臨 時(shí)申請(qǐng)以其整體通過(guò)引用并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用作脾酪氨酸激酶（Syk)的抑制劑的吡嗪類(lèi)化合物。 還提供了含有這些化合物的藥物組合物、使用它們治療至少部分由syk活性介導(dǎo)的疾患的 方法以及它們的制備方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 蛋白激酶構(gòu)成了一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)酶的大家族，這些酶負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)過(guò)程（參見(jiàn)例如 Hardie 和 Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I 和 II，Academic Press, San Diego, Calif.，1995)。蛋白激酶由于其結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性而被認(rèn)為 是從共有祖基因的進(jìn)化而來(lái)。幾乎所有激酶都含有相似的250-300氨基酸催化結(jié)構(gòu) 域?？赏ㄟ^(guò)被它們磷酸化的底物劃分激酶家族（例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨 酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等）。已鑒定出通常對(duì)應(yīng)于這些家族中各家族的序列基序（參見(jiàn)例如 Hanks&Hunter, (1995)，F(xiàn)ASEB J. 9:576-596 ;Knighton 等，（1991)，Science253:407-414 ; Hiles 等，（1992)，Cell70:419-429;Kunz 等，（1993)，Cell73:585-596;Garcia-Bustos 等，（1994)，EMBO J. 13:2352-2361)。
[0006] 許多疾病與由蛋白激酶介導(dǎo)的事件觸發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括自身 免疫疾病、炎性疫病、骨病、代謝疾病、神經(jīng)病學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、過(guò) 敏、哮喘、阿爾茨海默病（alzheimer's disease)和激素相關(guān)疾病。因此，在藥物化學(xué)領(lǐng)域， 已對(duì)尋找用作治療劑的蛋白激酶抑制劑做了大量工作。
[0007] 免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM)-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)作為信號(hào)傳導(dǎo)通路中導(dǎo)致 人病狀的主要事件出現(xiàn)。ITAM-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致在免疫細(xì)胞中傳統(tǒng)免疫受體諸如 T細(xì)胞受體、B細(xì)胞受體、Fc受體以及血小板中的GPVI和Fc γ Rlla處引發(fā)的激活信號(hào) 傳遞至下游細(xì)胞內(nèi)分子諸如 Syk 和 ZAP-70 (Underhill, D. Μ 和 Goodridge, H. S.，Trends Immunol.，28:66-73, 2007)。
[0008] 配體與含有ITAM的受體結(jié)合觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)事件，這使得從稱(chēng)為Src家族的非受體 酪氨酸激酶家族中募集蛋白質(zhì)。這些激酶將ITAM序列中的酪氨酸殘基磷酸化，ITAM序列 是與Syk或ZAP-70上的串聯(lián)的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用的區(qū)域。
[0009] Syk與Zap-70 -起為蛋白酪氨酸激酶Syk家族的成員。Syk或ZAP-70與二磷酸 化ITAM序列的相互作用誘發(fā)激酶構(gòu)象改變，該改變使激酶自身被酪氨酸磷酸化。磷酸化的 Syk家族成員將眾多下游信號(hào)傳導(dǎo)通路蛋白激活，此類(lèi)蛋白包括含有Src同源2(SH2)結(jié)構(gòu) 域的76kDa的白細(xì)胞特異性磷蛋白（SLP-76)，T細(xì)胞激活接頭（LAT)和PLC (磷酸酯酶C) Y 2〇
[0010] 歸因于功能異常的ITAM介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的人病狀包括自身免疫疾病，例如類(lèi)風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癲、肝素誘 導(dǎo)的血小板減少癥和動(dòng)脈硬化。有意思的是，據(jù)認(rèn)為，以上提及的疾病中的很多疾病通過(guò)抗 體使Fc受體交聯(lián)發(fā)生，所述抗體經(jīng)由Syk在肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞中激 活信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致負(fù)責(zé)炎性反應(yīng)的細(xì)胞介體釋放。在依賴(lài)IgE刺激的過(guò)敏反應(yīng)和炎性 反應(yīng)中，可通過(guò)抑制Syk的酪氨酸激酶活性控制肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中的介質(zhì)釋放和 細(xì)胞因子產(chǎn)生（Rossi, A. B.等，J Allergy Clin Immunol.，118:749-755, 2006)。在免疫-血 小板減少癥中，通過(guò)Fc受體/ITAM/Syk介導(dǎo)的過(guò)程由脾清除與血小板結(jié)合的抗體（Crow, A. R.等，Blood, 106:摘要2165, 2005)。由激活血小板Fc γ Rlla的肝素-血小板因子4免疫 復(fù)合物造成的藥物誘發(fā)的血小板減少癥還涉及受體結(jié)合的Syk信號(hào)傳導(dǎo)下游（Reilly，M. P.，Blood,98:2442-2447, 2001)。
[0011] 血小板激動(dòng)劑誘導(dǎo)由內(nèi)向外（inside-out)整聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致纖維蛋白原 結(jié)合和血小板聚集。由此啟動(dòng)了由外向內(nèi)（outside-in)信號(hào)傳導(dǎo)，這進(jìn)一步刺激了血小 板。Syk在整聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)的兩個(gè)時(shí)期期間均被激活，Syk的抑制顯示可以抑制血小板 與固定化蛋白的粘著（Law, D.A.等，Blood, 93:2645-2652, 1999)。由膠原誘導(dǎo)的花生四烯 酸和血清素釋放以及血小板聚集在源自Syk缺陷小鼠的血小板中被顯著抑制（P〇〇le，A. 等，ΕΜΒ0 J.，16:2333-2341，1997)。因此，Syk抑制劑也具有抗凝作用。
[0012] 由于Syk在Ig誘導(dǎo)的血小板激活中起作用，所以它可能在動(dòng)脈硬化和再狹窄中很 重要。動(dòng)脈硬化是一類(lèi)特征在于血管動(dòng)脈壁增厚和硬化的疾病。盡管所有血管易受這種嚴(yán) 重退行性疾患影響，但服務(wù)心臟的主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈最常受到影響。因?yàn)閯?dòng)脈硬化可增加 心臟病發(fā)作、心肌梗塞、中風(fēng)和動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)，所以它具有深遠(yuǎn)的臨床重要性。
[0013] 對(duì)動(dòng)脈硬化的傳統(tǒng)治療包括針對(duì)阻滯較不嚴(yán)重的血管再通方法和針對(duì)主要阻滯 的冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)。血管內(nèi)方法的嚴(yán)重缺點(diǎn)是，在大量的治療個(gè)體中一些或所有治療的血 管出現(xiàn)再狹窄（即再縮窄）。例如，在10-50%進(jìn)行該方法的患者中出現(xiàn)PTCA后的動(dòng)脈硬 化的冠狀動(dòng)脈再狹窄，隨后需要再次血管成形術(shù)或冠狀動(dòng)脈分流移植。另外，植入支架后， 在10-20%進(jìn)行該方法的患者中出現(xiàn)動(dòng)脈硬化的冠狀動(dòng)脈再狹窄，隨后需要重復(fù)治療以維 持足夠血流通過(guò)受影響的動(dòng)脈。再狹窄通常發(fā)生在治療后的相對(duì)短暫的時(shí)期內(nèi)，例如約小 于六個(gè)月。
[0014] 雖然尚未確定促進(jìn)再狹窄的確切的激素和細(xì)胞過(guò)程，但據(jù)認(rèn)為，但認(rèn)為再狹窄部 分是由于氣囊導(dǎo)管或其它血管內(nèi)裝置對(duì)血管壁造成的機(jī)械性損傷。例如，除打開(kāi)阻塞的動(dòng) 脈外，PTCA過(guò)程還損傷固有的冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（SMC)。作為對(duì)于該損傷的響應(yīng)，粘附血 小板、浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞自身釋放細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子（諸如血小板源性 生長(zhǎng)因子（PDGF))，隨后中膜SMC增殖并通過(guò)內(nèi)彈性膜遷移到血管內(nèi)膜的區(qū)域。內(nèi)膜SMC進(jìn) 一步增殖和增生，和最重要地，在3-6個(gè)月期間產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)導(dǎo)致血管空間填充和 縮窄至足以顯著阻塞血流。
[0015] Syk除在Ig誘導(dǎo)的血小板激活中起作用外，Syk還在膠原介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中起到 極重要的作用。負(fù)責(zé)血小板粘著和激活的主要粘附蛋白是膠原。膠原為包含在粉瘤的纖維 變性帽內(nèi)的絲狀蛋白，在斑塊破裂期間其暴露于血液。膠原最初通過(guò)與馮維勒布蘭德氏因 子（vonWillebrandfactor)結(jié)合起作用，該因子通過(guò)與血小板膜GPIb結(jié)合來(lái)束縛血小板。 其次，膠原通過(guò)結(jié)合血小板上的兩個(gè)膠原受體GPVI和整聯(lián)蛋白α 2β 1起作用。
[0016] GPVI以與FcRy呈復(fù)合物存在于血小板膜中，這種相互作用為GPVI表達(dá)所需。激 活血小板上的FcYRIIa導(dǎo)致血小板形狀改變、分泌和血栓形成。通過(guò)FcRy的ITAM結(jié)構(gòu) 域的酪氨酸磷酸化，然后募集Syk，啟動(dòng)GPVI/FcRy復(fù)合物信號(hào)傳導(dǎo)。GPVI激活導(dǎo)致誘發(fā) 多種血小板功能，它們包括：激活整聯(lián)蛋白α 2β 1從而加固血小板粘附，激活介導(dǎo)血小板 聚集和血栓生長(zhǎng)的GP Ilb-IIIa ;分泌血小板，以使炎性蛋白諸如⑶40L、RANTES和TGF3遞 送到血管壁；表達(dá)P-選擇蛋白，這使得能夠募集白細(xì)胞。因此，人們認(rèn)為Syk抑制劑可抑制 由血小板粘附、激活和聚集介導(dǎo)的血栓形成事件。
[0017] 據(jù)報(bào)道，通過(guò)刺激IgG抗體的受體Fc γ R而誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白的酪氨酸磷酸化 (激活）和由Fc YR介導(dǎo)的吞噬在源自Syk缺陷小鼠的巨噬細(xì)胞中被顯著抑制（Cr〇wley，M. Τ·等，J. Exp. Med.，186:1027-1039, 1997)。這說(shuō)明，Syk在FcyR介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞吞噬中 具有顯著重要的作用。
[0018] 又據(jù)報(bào)道，Syk的反義寡核苷酸遏抑由GM-CSF誘導(dǎo)的對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡抑制 (Yousefi, S.等，J.E. Med.，183 :1407-1414, 1996)，這顯示 Syk 對(duì)由 GM-CSF 等造成的嗜酸 性粒細(xì)胞的壽命延長(zhǎng)信號(hào)至關(guān)重要。因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞的壽命延長(zhǎng)與過(guò)敏性疾?。ㄖT如哮 喘）中疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁誀顟B(tài)緊密相關(guān)，所以Syk抑制劑也可作為慢性嗜酸性炎癥的治療劑。
[0019] Syk對(duì)通過(guò)B細(xì)胞抗原受體來(lái)激活B細(xì)胞而言很重要，且涉及磷脂酰肌醇 代謝和由抗原受體刺激造成的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加（Hutchcroft，J E.等，J. Biol. Chem·，267:8613-8619, 1992;和 Takata，M.等，EMB0J·，13:1341-1349, 1994)。因此，Syk 抑制劑可用于控制B細(xì)胞的功能，因此預(yù)計(jì)可用作針對(duì)與抗體相關(guān)的疾病的治療劑。
[0020] Syk與T細(xì)胞抗原受體結(jié)合，通過(guò)受體交聯(lián)而迅速經(jīng)歷酪氨酸磷酸化，并對(duì)由Src 酪氨酸激酶諸如Lck介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)起協(xié)同作用（Couture, C.等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994 ;和 Couture, C.等，Mol. Cell. Biol.，14:5249-5258, 1994)。 Syk存在于成熟T細(xì)胞群體諸如上皮內(nèi)γδΤ細(xì)胞和原初αβΤ細(xì)胞中，并且據(jù) 報(bào)道Syk能夠使TCR信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的多種組分磷酸化（Latour, S.等，Mol Cell Biol.，17:4434-4441, 1997)。因此，Syk抑制劑可用作抑制由T細(xì)胞抗原受體介導(dǎo)的細(xì)胞 免疫的藥物。
[0021] 近期比較基因組雜交研究已鑒定，Syk是在套細(xì)胞淋巴瘤（MCL)的發(fā)病機(jī)理中 起作用的另一種重要基因（Chen, R.等 Journal of Clinical Oncology, 2007ASC0 Annual Meeting Proceedings (會(huì)后版本）·第 25 卷，第 18S 期（6 月 20 日增刊），2007:8056)。MCL 占所有非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkins lymphomas)的5-10%，并且它是一種難以治療的 淋巴瘤形式。在具有3年中位生存期的B細(xì)胞淋巴瘤中，它的預(yù)后最差。據(jù)報(bào)道，Syk在MCL 中過(guò)度表達(dá)（Rinaldi, A 等，Br. J. Haematol.，2006 ; 132:303 - 316)，且 Syk 在濾泡細(xì)胞、套 細(xì)胞、伯基特（Burkitt's)細(xì)胞和彌散性大B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤中介導(dǎo)mTOR(雷帕霉素 的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)）存活信號(hào)（Leseux，L.等，Blood, 2006 ; 108:4156-4162)。
[0022] 若干條證據(jù)證明，多種B細(xì)胞淋巴瘤依賴(lài)于B細(xì)胞受體（BCR)介導(dǎo)的存活信 號(hào)。通過(guò)SRC家族激酶，BCR信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)Iga和β免疫受體基于酪氨酸的激活基序 的受體寡聚和磷酸化。ΙΤΑΜ磷酸化導(dǎo)致Syk的募集和激活，這啟動(dòng)了下游事件并放大原 始BCR信號(hào)。鑒于緊張性BCR信號(hào)傳導(dǎo)在正常B細(xì)胞和體外非霍奇金氏淋巴瘤細(xì)胞系的 Syk依賴(lài)性存活中的作用（Chen, L等，Blood, 2006 ; 108:3428 - 3433)，對(duì)于某些B細(xì)胞淋 巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL)而言，Syk抑制是有前途的合理治療靶標(biāo)（Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110，摘要 1123)。近期數(shù)據(jù)顯不，在 CLL 患 者中施用抑制Syk的多激酶抑制劑可能具有顯著臨床活性（Friedberg JW等，Bl〇〇d2010 ; 115(13)，）。
[0023] 已有關(guān)于脾酪氨酸激酶（Syk)在多個(gè)不同環(huán)境中的致癌潛力的描述。據(jù)報(bào) 道，在臨床上，Syk在套細(xì)胞淋巴瘤中過(guò)度表達(dá)（Rinaldi, A等，Br. J. Haematol.，2006 ; 132:303 - 316)，并且通過(guò)染色體易位（t(9;12)(q22;pl2))產(chǎn)生的TEL-Syk融合蛋白（易 位ETS白血病）導(dǎo)致Syk活性增加且與骨髓增殖異常綜合征有關(guān)（Kuno, Y.等，Blood，2001 ; 97:1050 - 1055)。在小鼠中，通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移表達(dá)人TEL-Syk的骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)白血病 (Wossning，T.，JEM，2006 ;203:2829-2840)。另外，在小鼠原代骨髓細(xì)胞中，Syk的過(guò)度 表達(dá)導(dǎo)致IL-7在培養(yǎng)基中獨(dú)立生長(zhǎng)（Wossning，T.等，JEM，2006;203:2829-2840)。其 它近期研究也表明，依賴(lài)Syk的存活信號(hào)可能在包括DLBCL、套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴 瘤的B細(xì)胞惡性腫瘤中起作用（Gururajan, Jennings等2006 ;Irish, Czerwinski等J Immunoll76 (10) : 5715-9 (2006)。鑒于緊張性BCR信號(hào)傳導(dǎo)在正常B細(xì)胞中的作用和體外 NHL細(xì)胞系依賴(lài)于Syk的存活，對(duì)于某些B細(xì)胞淋巴瘤的治療而言，Syk的特異性抑制可被 證明是有前途的。
[0024] 有意思的是，在人和小鼠中，B細(xì)胞發(fā)育和存活似乎需要Syk信號(hào)傳導(dǎo)。B細(xì)胞受 體（Lam, K.等，Cell, 1997;90:1073-1083)或 Iga (Kraus，M.等，Cell, 2004;117:787-800) 的誘發(fā)性損失導(dǎo)致小鼠中外周B細(xì)胞損失。已知負(fù)向調(diào)節(jié)Syk活性的蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP-R0的過(guò)度表達(dá)在源自非霍奇金氏淋巴瘤的細(xì)胞系中抑制增殖并誘導(dǎo)凋亡（Chen，L. 等，Blood, 2006 ; 108:3428 - 3433)。最后，B細(xì)胞淋巴瘤很少出現(xiàn)BCR表達(dá)缺失，并且抗個(gè) 體遺傳型療法很少導(dǎo)致耐藥性（Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005 ;5:251-262)。
[0025] 抗原特異性B細(xì)胞受體（BCR)的結(jié)合激活最終調(diào)節(jié)細(xì)胞激活狀態(tài)的多個(gè)信號(hào) 傳導(dǎo)通路、促進(jìn)存活和克隆擴(kuò)增。BCR與免疫球蛋白超家族的兩個(gè)其它成員的締合使 得通過(guò)BCR信號(hào)傳導(dǎo)成為可能；Iga和Igi3各自攜有基于免疫-酪氨酸的激活基序 (ITAM) (Jumaa, Hendriks 等 Annu Rev Immunol23:415-45 (2005)。所述 ITAM 結(jié)構(gòu)域由響 應(yīng)于BCR結(jié)合的Src家族激酶直接磷酸化。脾酪氨酸激酶（Syk)與ITAM對(duì)接并將其磷 酸化，這是增強(qiáng)其激酶活性的過(guò)程，導(dǎo)致Syk自磷酸化以及多個(gè)下游底物的酪氨酸磷酸 化（Rolli，Gallwitz 等 Mol Celll0(5) :1057-69(2002)。當(dāng)表達(dá)新形成的前 BCR 時(shí)，該信 號(hào)傳導(dǎo)通路在處于從祖B細(xì)胞開(kāi)始轉(zhuǎn)變?yōu)榍癇細(xì)胞的發(fā)育階段中的B細(xì)胞中有活性。事 實(shí)上，在敲除Syk的小鼠中，B細(xì)胞發(fā)育停止在祖B細(xì)胞階段（Cheng，Rowley等1995 ; Turner, Mee 等 Nature378 (6554) :303-6(1995)。在小鼠中，B 細(xì)胞受體（Lam, Kuhn 等 Cel 190 (6) :1073-83(1997)或 Iga (Kraus, Alimzhanov 等 Celll 17 (6) :787-800(2004)的誘 發(fā)性損失導(dǎo)致外周B細(xì)胞損失。人B細(xì)胞的增殖和存活似乎也需要Syk。過(guò)度表達(dá)的蛋白 酪氨酸磷酸酶PTP-R0, 一種Syk活性的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，在源自非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)的細(xì) 胞系中抑制增殖并誘導(dǎo)凋亡（Chen, Juszczynski等Bloodl08 (10) : 3428-33 (2006)。通過(guò) NHL系SUDHL-4中的siRNA敲除Syk導(dǎo)致細(xì)胞周期的G1/S轉(zhuǎn)變阻斷（Gururajan, Dasu等J Immunol 178 (1) : 111-21 (2007)。這些數(shù)據(jù)結(jié)合在一起表明人和小鼠 B細(xì)胞發(fā)育、增殖及甚 至存活需要Syk信號(hào)傳導(dǎo)。
[0026] 據(jù)近期報(bào)道，R406(Rigel Pharmaceuticals)能夠抑制響應(yīng)于各種刺激（包括 Fc ε R1 和 BCR誘導(dǎo)的 Syk 激活）的 ITAM信號(hào)傳導(dǎo)（Braselmann, Taylor 等 J Pharmacol Exp Ther319 (3) :998-1008(2006)。有意思的是，Syk的該ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑對(duì)Flt3、cKit和JAK 激酶也有活性，但對(duì)Src激酶無(wú)活性（Braselmann, Taylor等2006)。Flt3的激活突變與AML 有關(guān)，并且對(duì)該激酶的抑制目前正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)（Burnett和Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program2007:429-34 (2007)。酪氨酸激酶cKit的過(guò)度激活還與惡性血液病有 關(guān)，并且為癌癥治療的靶標(biāo)（Heinrich, Griffith 等 Blood96 (3) : 925-32 (2000)。同樣，JAK3 信號(hào)傳導(dǎo)涉及白血病和淋巴瘤，并且目前被開(kāi)發(fā)用作潛在治療靶標(biāo)（Heinrich，Griffith等 2000)。重要的是，R406的多激酶抑制活性能夠減弱在淋巴瘤細(xì)胞系和原代人淋巴瘤樣品中 的BCR信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致前者凋亡（Chen, Monti等Bloodlll (4) :2230-7(2008)。另外，II期臨 床試驗(yàn)報(bào)道了該化合物在難治性NHL和慢性淋巴細(xì)胞性白血病中的有利結(jié)果（Friedberg JW等，Bl 〇〇d2010 ;115 (13))。盡管不清楚R406作用的精確機(jī)理，但數(shù)據(jù)表明抑制在淋巴細(xì) 胞中介導(dǎo)存活信號(hào)傳導(dǎo)的激酶在臨床上是有益的。
[0027] 另外一些近期研究還表明依賴(lài)Syk的存活信號(hào)可在包括DLBCL、套細(xì)胞淋巴瘤 和濾泡淋巴瘤的B細(xì)胞惡性腫瘤中起作用（參見(jiàn)例如S. Linfengshen等Blood, 2008年 2 月；111:2230-2237 ;J.M. Irish 等 Blood, 2006 ;108:3135-3142;A.Renaldi 等 Brit J. Haematology, 2006 ;132:303-316 ;Μ· Guruoajan 等 J. Immunol, 2006 ; 176:5715-5719 ; L.Laseux 等 Blood, 2006 ;108:4156-4162。
[0028] 雖然在本領(lǐng)域中已經(jīng)取得了進(jìn)展，但本領(lǐng)域中仍存在對(duì)抑制Syk激酶的化合物的 需求，也存在對(duì)治療患者的可從這種抑制中受益的疾患例如再狹窄和/或炎癥的方法的需 求。另外，還將需要相對(duì)于其它激酶而言選擇性抑制這些激酶之一的可獲得的化合物。本 發(fā)明滿(mǎn)足了該需求和其它需求。
[0029] 發(fā)明概述
[0030] 本發(fā)明提供作為Syk活性抑制劑（在本文中也稱(chēng)為"Syk抑制劑"）的具有活性的 新型化合物以及它們的制備和使用方法、以及含有它們的藥物組合物。
[0031] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了式（I)化合物：
[0032]
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 X為Η或鹵代； V選自由以下組成的組： a) 任選地被一至五個(gè)Rla基團(tuán)取代的雜芳基； b) 任選地被一至五個(gè)Rla基團(tuán)取代的環(huán)烷基； c) 任選地被一至五個(gè)Rla基團(tuán)取代的雜環(huán)基；和 d) 被Rlb取代且任選地被一至四個(gè)Rla基團(tuán)取代的芳基； Rlb選自由以下組成的組：C卜8燒基、C3_8環(huán)燒基Q_ 8燒基、C卜8燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、輕 基Ci_8烷基、Ci_8烷氧基烷基、鹵代Ci_8烷基、鹵代Ci_ 8烷氧基、氨基、Ci_8烷氨基、二Ci_8烷氨 基、齒代、齒代Ci_ 8燒氣基撰基、Ci_8燒氣基撰基、_ Ci_8燒氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、 CV8燒基撰基氣基、Ci_8燒基橫醜基、氣基橫醜基、c3_8環(huán)燒基、Ci_ 8燒基撰基脈陡基、嗎琳基、 苯基、和任選地被一至三個(gè)Rk基團(tuán)取代的雜芳基； Rla和R1。獨(dú)立地選自由以下組成的組：(^_8燒基、C2_ 8稀基、C2_8塊基、C3_8環(huán)燒基(^_ 8亞 燒基、(V8燒氧基、c3_8環(huán)燒氧基、輕基(^_8亞燒基、(^_ 8燒氧基亞燒基、齒代(^_8亞燒基、齒代 (V8燒氧基、氣基、輕基、Ci_ 8燒氣基、_ (V8燒氣基、Ci_8燒硫基、氧代、齒代、氛基、齒代Ci_8燒 氣基撰基、Ci_ 8燒氣基撰基、_ Ci_8燒氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、Q_8燒基撰基氣基、 (V8烷基磺?；被酋；?、c 3_8環(huán)烷基、(V8烷基羰基哌啶基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、雜芳 基亞橫醜基；Q_ 8芳基亞燒基、氣基Ci_8亞燒基、氣基C3_8環(huán)燒基和雜環(huán)基Ci_ 8亞燒基； Rld選自由以下組成的組：氧、C3_8環(huán)燒基、C3_ 8環(huán)燒基Q_8亞燒基、C卜8燒基、芳基、C卜8 烷氧基Ci_8亞烷基、鹵代(V8烷基、(V8烷基亞磺酰基Ci_ 8亞烷基和(V8烷基磺?；鵆i_8亞烷 基芳基(V8亞烷基、雜芳基和雜芳基(V 8亞烷基，其中Rld任選地被一至五個(gè)獨(dú)立選自鹵代、 CV8燒基、氣基、Ci_8燒氧基、Ci_8燒硫基和輕基的基團(tuán)取代； R16為氫或與Rld和連接它們的碳原子一起形成c3_8環(huán)烷基環(huán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為H。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rle為H。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rld選自由 以下組成的組：氫、異丙基、仲丁基、叔丁基、甲基、乙基、CF 3CH2-、CHF2CH2-、甲氧基亞甲基、 甲基亞磺?；鶃喴一图谆酋；鶃喴一?。
5. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rld為C3_8環(huán) 烷基、C 3_8環(huán)烷基(V8亞烷基、芳基、芳基(V8亞烷基或雜芳基(V 8亞烷基，其各自任選地被 一至五個(gè)獨(dú)立選自鹵代、烷基和氨基的基團(tuán)取代。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rld選自由以下組成的組： 環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、苯基和節(jié)基。
7. 如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1^和1^獨(dú) 立地選自由以下組成的組：(^_8燒基和(^_8燒氧基。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V為任選地 被一至五個(gè)Rla基團(tuán)取代的雜芳基。
9. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V為任選地 被一至五個(gè)Rla基團(tuán)取代的環(huán)烷基。
10. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V為任選地 被一至五個(gè)Rla基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
11. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V為被Rlb 取代且任選地被一至四個(gè)Rla基團(tuán)取代的苯基。
12. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V為被雜芳 基取代的苯基，所述雜芳基任選地被一至三個(gè)R lc；基團(tuán)取代。
13. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中V選自由以 下組成的組：苯基、
其各自任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由以下組成的組：(V8烷 基、C3_8環(huán)燒基Ci_8燒基、Ci_8燒氧基、C 3_8環(huán)燒氧基、輕基Ci_8燒基、Ci_8燒氧基燒基、齒代(^_ 8 燒基、?'代Ci_8燒氧基、氣基、Ci_8燒氣基、_ (V8燒氣基、氧代、1?代、1?代Ci_8燒氣基撰基、 (V8燒氣基撰基、_ (V8燒氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、Ci_8燒基撰基氣基、q_8燒基橫 ?；被酋；?、c 3_8環(huán)烷基、(V8烷基羰基哌啶基、嗎啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基。
14. 一種式（II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 Q選自由以下組成的組： a) 任選地被一至五個(gè)R2a基團(tuán)取代的雜芳基； b) 任選地被一至五個(gè)R2a基團(tuán)取代的環(huán)烷基； c) 任選地被一至五個(gè)R2a基團(tuán)取代的雜環(huán)基；和 d) 被R2b取代且任選地被一至四個(gè)R2a基團(tuán)取代的芳基； R2b選自由以下組成的組：C卜8燒基、C3_8環(huán)燒基Q_ 8燒基、C卜8燒氧基、C3_8環(huán)燒氧基、輕 基Ci_8烷基、Ci_8烷氧基烷基、鹵代Ci_8烷基、鹵代Ci_ 8烷氧基、氨基、Ci_8烷氨基、二Ci_8烷氨 基、齒代、齒代Ci_ 8燒氣基撰基、Ci_8燒氣基撰基、_ Ci_8燒氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、 CV8燒基撰基氣基、Ci_8燒基橫醜基、氣基橫醜基、c 3_8環(huán)燒基、Ci_8燒基撰基脈陡基、嗎琳基、 苯基和任選地被一至三個(gè)r 2c;基團(tuán)取代的雜芳基； R2a和R2。獨(dú)立地選自由以下組成的組：(^_8燒基、C2_ 8稀基、C2_8塊基、C3_8環(huán)燒基(^_ 8亞 燒基、(V8燒氧基、c3_8環(huán)燒氧基、輕基(^_8亞燒基、(^_ 8燒氧基亞燒基、齒代(^_8亞燒基、齒代 (V8燒氧基、氣基、輕基、Ci_ 8燒氣基、_ (V8燒氣基、Ci_8燒硫基、氧代、齒代、氛基、齒代Ci_8燒 氣基撰基、Ci_ 8燒氣基撰基、_ Ci_8燒氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、Q_8燒基撰基氣基、 (V8烷基磺?；?、氨基磺酰基、c 3_8環(huán)烷基、(V8烷基羰基哌啶基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、雜芳 基亞橫醜基；Q_ 8芳基亞燒基、氣基Ci_8亞燒基、氣基C3_8環(huán)燒基和雜環(huán)基Ci_ 8亞燒基； 儼為齒代；且 m 為 1、2、3、4 或 5。
15. 如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m為2。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2d為氟。
17. 式（Ila)的如權(quán)利要求16所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
18. 如權(quán)利要求14所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2a和R2c;獨(dú)立地選自由 以下組成的組：(^_ 8燒基和(^_8燒氧基。
19. 如權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q為任選 地被一至五個(gè)R2a基團(tuán)取代的雜芳基。
20. 如權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q為任選 地被一至五個(gè)R2a基團(tuán)取代的環(huán)烷基。
21. 如權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q為任選 地被一至五個(gè)R2a基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
22. 如權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q為被 R2b取代且任選地被一至四個(gè)R2a基團(tuán)取代的苯基。
23. 如權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q為被雜 芳基取代的苯基，所述雜芳基任選地被一至三個(gè)R 2c；基團(tuán)取代。
24. 如權(quán)利要求14至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q選自由 以下組成的組：苯基、
其各自任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由以下組成的組：(V8烷 基、C3_8環(huán)燒基Ci_8燒基、Ci_8燒氧基、C 3_8環(huán)燒氧基、輕基Ci_8燒基、Ci_8燒氧基燒基、齒代(^_ 8 燒基、?'代Ci_8燒氧基、氣基、Ci_8燒氣基、_ (V8燒氣基、氧代、1?代、1?代Ci_8燒氣基撰基、 (V8燒氣基撰基、_ (V8燒氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、Ci_8燒基撰基氣基、q_8燒基橫 ?；?、氨基磺酰基、c 3_8環(huán)烷基、(V8烷基羰基哌啶基、嗎啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基。
25. -種式（III)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽： 其中
W選自由以下組成的組： a) 任選地被一至五個(gè)R3a基團(tuán)取代的雜芳基； b) 任選地被一至五個(gè)R3a基團(tuán)取代的環(huán)烷基； c) 任選地被一至五個(gè)R3a基團(tuán)取代的雜環(huán)基；和 d)被R3b取代且任選地被一至四個(gè)R3a基團(tuán)取代的芳基； R3b選自由以下組成的組：C卜8焼基、C3-8環(huán)焼基C卜8焼基、C卜8焼氧基、C3-8環(huán)焼氧基、輕 基Q_8烷基、Cg烷氧基烷基、鹵代Q_8烷基、鹵代Q_8烷氧基、氨基、Q_ 8烷氨基、二Q_8烷氨 基、齒代、齒代(^_8焼氣基撰基、(^_ 8焼氣基撰基、_ (^_8焼氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、 Ck焼基撰基氣基、(^_8焼基橫酸基、氣基橫酸基、C3_8環(huán)焼基、(^_ 8焼基撰基脈陡基、嗎琳基、 苯基和任選地被一至三個(gè)r3c:基團(tuán)取代的雜芳基； R3a和R3c:獨(dú)立地選自由以下組成的組：(^_8焼基、C2_ 8稀基、C2_8塊基、C3_8環(huán)焼基(^_ 8亞 焼基、(^_8焼氧基、C3_8環(huán)焼氧基、輕基(^_8亞焼基、(^_ 8焼氧基亞焼基、齒代(^_8亞焼基、齒代 Cp8焼氧基、氣基、輕基、(^_ 8焼氣基、_ (^_8焼氣基、(^_8焼硫基、氧代、齒代、氛基、齒代(^_8焼 氣基撰基、Ck焼氣基撰基、_ (^_8焼氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、（^_8焼基撰基氣基、 Cg烷基磺?；?、氨基磺?；?、C 3_8環(huán)烷基、Cg烷基羰基哌啶基、雜環(huán)基、苯基、雜芳基、雜芳 基亞磺酰基；Cg芳基亞烷基、氨基Cg亞烷基； Y選自由以下組成的組：
h)被雜芳基取代的苯基，所述雜芳基任選地被R3h取代； R3d獨(dú)立地選自由以下組成的組：(V8燒基、（^_8燒基撰基、氛基(^_ 8亞燒基、輕基(^_8亞 烷基、鹵代Q_8亞烷基、鹵代和氨基，且η為0、1、2、3、4或5 ; R3e選自由以下組成的組：氫、環(huán)烷基、環(huán)烷基h烷基和h烷基，其中R3M壬選地被一 至五個(gè)獨(dú)立選自鹵代、Q_8烷基和氨基的基團(tuán)取代； R3f為氫或與R36和連接它們的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)； R3g為任選地被一至三個(gè)鹵代取代基取代的(V8烷基；且 R3h選自由以下組成的組：_'代、氣基、C卜8燒基撰基和C卜8燒基。
26. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為
27. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為：
28. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為：
29. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為
30. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為：
31. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為：
32. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為：
33. 如權(quán)利要求25所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Υ為被雜芳基取代的苯 基，所述雜芳基任選地被R3h取代。
34. 如權(quán)利要求25至33中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1^和R3e 獨(dú)立地選自由以下組成的組：Ci_8燒基和Ci_8燒氧基。
35. 如權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為任選 地被一至五個(gè)R3a基團(tuán)取代的雜芳基。
36. 如權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為任選 地被一至五個(gè)R3a基團(tuán)取代的環(huán)烷基。
37. 如權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為任選 地被一至五個(gè)R3a基團(tuán)取代的雜環(huán)基。
38. 如權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為被 R3b取代且任選地被一至四個(gè)R3a基團(tuán)取代的苯基。
39. 如權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為被雜 芳基取代的苯基，所述雜芳基任選地被一至三個(gè)R 3c；基團(tuán)取代。
40. 如權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W選自由 以下組成的組：苯基、

其各自任選地被一至三個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自由以下組成的組：Ci_8烷 基、C3_8環(huán)焼基(^_8亞焼基、(^_8焼氧基、C 3_8環(huán)焼氧基、輕基(^_8亞焼基、(^_8焼氧基焼基、齒 代Q_ 8烷基、齒代Cg烷氧基、氨基、Cg烷氨基、二Cg烷氨基、氧代、齒代、齒代Q_8烷氨基 撰基、(V8燒氣基撰基、_ Ci_8燒氣基撰基、氣基撰基、雜環(huán)基撰基、Q_8燒基撰基氣基、Q_8燒 基磺酰基、氨基磺?；3_8環(huán)烷基、(V8烷基羰基哌啶基、嗎啉基、苯基、吡啶基和嘧啶基。
41. 如權(quán)利要求25至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為
其中W任選地被一至五個(gè)R3a基團(tuán)取代。
42. -種實(shí)施例或表中所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
43. -種組合物，包含與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑聯(lián)合的如前述權(quán)利要求中任一 項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
44. 一種用于抑制Syk激酶或至少部分由Syk激酶活性介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的方法，所 述方法包括使細(xì)胞與如權(quán)利要求1至42中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽接 觸的步驟。
45. -種用于治療受試者的至少部分由Syk激酶活性介導(dǎo)的疾患或病癥的方法，所述 方法包括向需要此類(lèi)治療的受試者施用治療有效量的如權(quán)利要求43所述的組合物的步 驟。
46. 如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述疾患或病癥選自由以下組成的組：心血管疾 病、炎性疾病、鐮狀細(xì)胞病、自身免疫疾病和細(xì)胞增殖性病癥。
47. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述炎性疾病和自身免疫疾病選自由以下組成的 組：器官移植、骨關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性腸疾病（IBD)、哮喘、慢性阻塞性肺部疾?。–OPD)、全身性 紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、I型糖尿病、結(jié)膜炎、葡萄膜炎、脈管炎 和銀屑病。
48. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述炎性疾病選自由以下組成的組：過(guò)敏、哮喘、 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病諸如非霍奇金氏淋巴瘤、抗磷脂綜合征、狼瘡、銀屑病、 多發(fā)性硬化和終末期腎病。
49. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述心血管疾病選自由以下組成的組：免疫性血 小板減少性紫癜，溶血性貧血和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥。
50. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述炎性疾病為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
51. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述鐮狀細(xì)胞病選自由以下組成的組：鐮狀細(xì)胞 性貧血、鐮狀細(xì)胞血紅蛋白C病、鐮狀細(xì)胞β +地中海貧血和鐮狀細(xì)胞β -0地中海貧血。
52. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述自身免疫疾病選自由以下組成的組：器官移 植、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)、溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜（ΙΤΡ)、多發(fā)性硬 化、斯耶格倫氏綜合征I型糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡（包括全身性紅斑狼瘡（SLE)、脈 管炎、腎小球腎炎（GN)、自身免疫性起皰疾病、特應(yīng)性皮炎（濕疹）、動(dòng)脈硬化、自身免疫嗜 中性白細(xì)胞減少癥和銀屑病。
53. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述其中所述細(xì)胞增殖性病癥為白血病、淋巴瘤、 骨髓增殖病癥、造血組織惡性腫瘤和慢性特發(fā)性骨髓纖維化。
54. 如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述細(xì)胞增殖性病癥為急性髓樣白血?。ˋML)、慢 性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL)、急性成淋巴細(xì)胞性白血病（ALL)或非霍奇金氏淋巴瘤。
55. -種藥盒，其包括如權(quán)利要求43所述的組合物、包裝和使用說(shuō)明書(shū)。
【文檔編號(hào)】A61K31/4965GK104066431SQ201280067711
【公開(kāi)日】2014年9月24日 申請(qǐng)日期:2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月23日
【發(fā)明者】宋永紅, Q·徐, Z·J·賈, B·凱恩, S·M·鮑爾, A·潘迪 申請(qǐng)人:波托拉醫(yī)藥品公司