4′-去鐵硫素類似物的用途【專利摘要】黃斑變性、閉合性頭部損傷、卒中、易激性腸病和再灌注損傷均與由活性氧簇導(dǎo)致、在很多情況下可能是由于局部鐵超負(fù)荷所致的生物損傷相關(guān)。本發(fā)明提供了使用式(I)的去鐵硫素類似物治療這些疾病和病癥的方法和藥物組合物。在一些實施方案中，所述類似物包含在該化合物的苯環(huán)的4’-位處的聚醚部分?！緦＠f明】4'-去鐵硫素類似物的用途[0001]相關(guān)申請[0002]根據(jù)35U.S.C.§119(e)，本申請要求于2011年12月16日提交的美國臨時專利申請U.S.S.N.61/576,920的優(yōu)先權(quán)，其引入本申請作為參考。[0003]政府支持[0004]本發(fā)明是在美國政府支持下在美國國立衛(wèi)生研究院國家糖尿病、消化系統(tǒng)疾病和腎病石開究所（NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseasesoftheNationalInstitutesofHealth)給予的授權(quán)號R37DK049108下作出的。美國政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。[0005]發(fā)明背景[0006]靈長類動物中鐵代謝的特征在于高度有效的再循環(huán)過程。Brittenham,"DisordersofIronMetabolism:IronDeficiencyandOverload"InHematology:BasicPrinciplesandPractice;3rded.；Hoffmanetal.,Eds.；ChurchillLivingstone:NewYork，2000;397-428。因此，沒有清除該過渡金屬的特定機(jī)制。由于缺乏鐵清除機(jī)制，"過量鐵"引入該封閉的代謝環(huán)路往往導(dǎo)致長期鐵超負(fù)荷并最終導(dǎo)致生物損傷（例如，過氧化組織損傷）。有多種引入過量鐵的途徑，包括高鐵飲食、急性鐵攝入或金屬的吸收不良。Conradetal."IronAbsorptionandTransport，'Am.J.Med.Sci.1999,318:213-229;Lieuetal."TheRolesofIroninHealthandDisease'^Iol.AspectsMed.2001,22:1-87。在每一種上述情況中，可通過靜脈切開術(shù)治療受試者以降低鐵水平。然而，對于因長期輸血療法引起的鐵超負(fù)荷綜合征，例如再生障礙性貧血和珠蛋白生成障礙性貧血（Olivierietal·"Iron-chelatingTherapyandtheTreatmentofThalassemia"Blood1997,89:739-761;Vichinsky,"CurrentIssueswithBloodTransfusionsinSickleCellDisease"Semin.Hematol.2001,38:14-22;Kerstenetal."Long-TermTreatmentofTransfusionalIronOverloadwiththeOralIronChelatorDeferiprone(LI):ADutchMulticenterTrialAnn.Hematol.1996,73:247-252)，靜脈切開術(shù)并不是一項選擇。在這些繼發(fā)鐵超負(fù)荷綜合征中，過量鐵的來源是輸入的紅細(xì)胞。由于除去紅細(xì)胞以治療鐵超負(fù)荷達(dá)不到預(yù)期目的，因此一項除去鐵的替代方法是螯合療法。[0007]盡管已投入大量的努力研發(fā)處理由珠蛋白生成障礙性貧血引起的鐵超負(fù)荷的新療法，尤其是可口服給予的療法，但是去鐵胺B，一種由多毛鏈霉菌（Str印tomycespilosus)生成的六配位氧肟酸鹽鐵螯合劑仍然是可選用藥。然而，去鐵胺B并不是一種理想的螯合療法，因為除鐵效率較低。此外，去鐵胺B的口服活性很差，因而需要腸胃外給藥，這可導(dǎo)致不良的患者依從性，尤其是對于需要長期螯合療法的患者而言。[0008]近年來，已研究了大量的合成金屬螯合劑作為潛在的口服活性治療劑，例如吡哆醛異煙酰腙（PIH)、羥基吡啶酮和Ν，Ν'-二-(2-羥基芐基乙二胺）-N，Ν'-二乙酸（HBED);然而，尚未證明這些合成螯合劑具有理想的金屬螯合劑治療所需的性質(zhì)（例如，有效的螯合、適宜的口服活性和可接受的毒性）。也已經(jīng)研究了鐵載體（siderophores)包括腸菌素和紅酵母酸。然而，腸菌素和紅酵母酸均展現(xiàn)出不可接受的毒性，且均未表明可測量的口服活性。大體上，盡管已經(jīng)研發(fā)了大量的鐵載體和合成的金屬螯合劑，但是大多數(shù)已被棄用，因為它們的性質(zhì)并不適合用于治療長期鐵超負(fù)荷。[0009]也研究了分離自抗生素鏈霉菌（Streptomycesantibioticus)的基于噻唑啉的鐵載體去鐵硫素。已研究了去鐵硫素（desferrithiocin)類似物，包括脫氮雜去鐵硫素(desazadesferrithiocin)和去鐵硫素聚醚類似物作為用于治療鐵超負(fù)荷的口服活性治療齊[J。關(guān)于這些類似物的工作在以下國際PCT申請中有所描述：于1999年8月31日提交的PCT/US99/19691、于2003年9月9日提交的PCT/US2003/028304、于2006年3月22日提交的PCT/US2006/010945和于2008年3月14日提交的PCT/US2008/003433;將每一申請均引入本申請作為參考。已發(fā)現(xiàn)這些類似物可用于治療與全身性鐵超負(fù)荷相關(guān)的疾病，如由用于治療珠蛋白生成障礙性貧血和其它輸血依賴性貧血的長期輸血療法引起的那些疾病。研究去鐵硫素類似物在鐵超負(fù)荷患者中的安全性和有效性的II期臨床試驗正在進(jìn)行。[0010]盡管并非典型地與鐵超負(fù)荷相關(guān)，疾病包括黃斑變性、卒中、易激性腸病(irritableboweldisease)、閉合性頭部損傷和再灌注損傷均為與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)的疾病。例如，黃斑變性導(dǎo)致中心視覺喪失而且是老年人失明和視力缺損的主要原因?；加悬S斑變性的受試者由于它們的視力缺損而經(jīng)常性地不能閱讀或識別面孔。卒中是由大腦的某個區(qū)域缺乏血流所引起的并且取決于受影響的大腦區(qū)域，可導(dǎo)致不能移動身體一側(cè)的四肢或者可影響言語或視覺。再灌注損傷是由于缺血組織血流恢復(fù)后的過氧化應(yīng)激引起的。易激性腸?。↖BD)是一種功能性腸病，其特征在于無任何可檢測原因的腹痛和不適、胃氣脹、腹瀉和/或便秘。盡管在大多數(shù)患者中IBD不會導(dǎo)致更嚴(yán)重的問題，但是對于患有該病癥的患者而言，其為慢性疼痛和疲勞的來源。最后，閉合性頭部損傷是4歲以下兒童死亡的首要原因，且是青年人軀體殘疾和認(rèn)知缺損的最常見原因。所有的這些疾病均需要更好的治療，包括治療的新方法?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0011]本發(fā)明源于以下認(rèn)知：多種疾病包括黃斑變性、閉合性頭部損傷、易激性腸病（IBD)、卒中、再灌注損傷以及其它疾病和病癥的發(fā)病機(jī)制，涉及游離鐵和活性氧簇(reactiveoxygenspecies,R0S)包括超氧陰離子、過氧化氫、次氯酸和輕基自由基以及其它更長期存活的游離自由基的生成?，F(xiàn)在意識到這些自由基是多種疾病包括黃斑變性、頭部損傷、IBD、卒中和再灌注損傷的重要貢獻(xiàn)者。如本領(lǐng)域所理解的，游離鐵有助于活性氧簇的形成。例如，生物系統(tǒng)中的Fe+2離子與氧簇反應(yīng)經(jīng)由Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高度活性的羥基自由基（見以下方案）。所述羥基自由基是一種高度有效的氧化劑，其以擴(kuò)散控制的速率與大多數(shù)有機(jī)物種如核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)反應(yīng)。此外，超氧陰離子或生物還原劑（例如，抗壞血酸）可將產(chǎn)生的Fe+3離子還原回Fe+2以繼續(xù)過氧化還原，從而形成一個有問題的循環(huán)。[0012]Fe(ll)+H2〇2、..........................................，F(xiàn)e(lll)+HO·+HO-Fe(lll)+〇2'、iFe(ll)+H202[0013]因此，導(dǎo)致出血和/或炎癥應(yīng)答的疾病或病癥涉及以下可能：活性氧簇將與Fe+2離子接觸產(chǎn)生高度活性和破壞性的羥基自由基。即，從紅細(xì)胞釋放的鐵與炎癥細(xì)胞如中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的氧簇反應(yīng)產(chǎn)生引起細(xì)胞和組織損傷的羥基自由基。因此，局部鐵超負(fù)荷病癥(例如，閉合性頭部損傷、出血性卒中、IBD)的解決方案與全身性鐵超負(fù)荷的解決方案相同一未處理的鐵的螯合和除去。[0014]已經(jīng)研發(fā)了多種有效地從生物系統(tǒng)中螯合和除去鐵的去鐵硫素類似物，包括去鐵硫素聚醚類似物。參見以下國際PCT申請：于1999年8月31日提交的PCT/US99/19691、于2003年9月9日提交的PCT/US2003/028304、于2006年3月22日提交的PCT/US2006/010945、于2008年3月14日提交的PCT/US2008/003433、于2010年8月25日提交的PCT/US2010/002336;將每個申請引入本申請作為參考。因此本發(fā)明將此前僅建議用于治療全身性金屬超負(fù)荷的這些類似物應(yīng)用于治療與局部鐵超負(fù)荷相關(guān)的疾病和病癥，例如但不限于，黃斑變性、卒中、IBD、閉合性頭部損傷和再灌注損傷。在一些實施方案中，本發(fā)明有用的去鐵硫素類似物為式（I):[0015]【權(quán)利要求】1.一種治療受試者黃斑變性的方法，其包括向所述受試者給予治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物：其中：札為氫、燒基或?；怀?為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-0R1(I;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；?；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)；札為氫、燒基或?；?；尺2為-[(CH2)n-0]x-[(CH2)η-0]y-V或燒基；R3、R4和R5各自獨立地為氫、燒基或-0R1(I;R6、R7和R8各自獨立地為氫或烷基；R9為-〇Rn;R1(l為氫、燒基或?；?；Rn為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)；或者其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物或水合物。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（III):3.權(quán)利要求1的方法，其中R9為-0Rn。4.權(quán)利要求1的方法，其中R9為-OH。5.權(quán)利要求1的方法，其中R8為-CH3。6.權(quán)利要求1的方法，其中&和R7各自為氫。7.權(quán)利要求1的方法，其中馬、&和1?5各自為氫。8.權(quán)利要求1的方法，其中和馬各自為氫。9.權(quán)利要求1的方法，其中馬為-[(CH2)n-〇]x-R';n為2至4;且X為1至4。1〇.權(quán)利要求1的方法，其中1?2為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為23為3;且1^為-〇13。11.權(quán)利要求1的方法，其中1?2為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為23為2;且1^為-〇13。12.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（III-A):13.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（III-B):14.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（III-C):15.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（IV-A):16.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（IV-B):17.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（IV-C):18.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（V-A):19.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（V-B):20.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物具有式（V-C):21.-種治療受試者閉合性頭部損傷的方法，其包括向所述受試者給予治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物：其中：札為氫、燒基或酰基；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-0R1(I;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或酰基；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（III):23.權(quán)利要求21的方法，其中馬為-0Rn。24.權(quán)利要求21的方法，其中R9為-OH。25.權(quán)利要求21的方法，其中R8為-CH3。26.權(quán)利要求21的方法，其中&和1?7各自為氫。27.權(quán)利要求21的方法，其中R3、RjPR5各自為氫。28.權(quán)利要求21的方法，其中各自為氫。29.權(quán)利要求21的方法，其中馬為-[(CH2)n-〇]x-R';n為2至4;和X為1至4。3〇.權(quán)利要求21的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為3;和1^為-〇13。31.權(quán)利要求21的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為2;和1^為-〇13。32.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（III-A):33.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（III-B):34.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（III-C):35.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（IV-A):36.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（IV-B):〇37.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（IV-C):38.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（V-A):39.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（V-B):40.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物具有式（V-C):〇41.權(quán)利要求21的方法，其中所述閉合性頭部損傷為腦震蕩。42.權(quán)利要求21的方法，其中所述閉合性頭部損傷為腦挫傷。43.權(quán)利要求21的方法，其中所述閉合性頭部損傷與彌散性軸索損傷相關(guān)。44.權(quán)利要求21的方法，其中所述閉合性頭部損傷為顱內(nèi)血腫。45.-種治療受試者卒中的方法，其包括向所述受試者給予治療有效量的式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物：其中：札為氫、燒基或?；?；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-OR1(l;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；籖n為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（III):47.權(quán)利要求45的方法，其中R9為-0Rn。48.權(quán)利要求45的方法，其中R9為-OH。49.權(quán)利要求45的方法，其中R8為-CH3。50.權(quán)利要求45的方法，其中&和1?7各自為氫。51.權(quán)利要求45的方法，其中R3、RjPR5各自為氫。52.權(quán)利要求45的方法，其中各自為氫。53.權(quán)利要求45的方法，其中馬為-[(CH2)n-〇]x-R';n為2至4;和X為1至4。54.權(quán)利要求45的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為3;和1^為-〇13。55.權(quán)利要求45的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為2;和1^為-〇13。56.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（III-A):57.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（III-B):58.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（III-C):59.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（IV-A):60.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（IV-B):61.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（IV-C):62.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（V-A):63.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（V-B):64.權(quán)利要求45的方法，其中所述化合物具有式（V-C):〇65.權(quán)利要求45的方法，其中所述卒中為出血性卒中。66.權(quán)利要求45的方法，其中所述卒中為缺血性卒中。67.-種治療受試者易激性腸病的方法，其包括向所述受試者給予治療有效量的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物：其中：札為氫、燒基或?；怀?為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-0R1(I;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；?；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。68.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（III):69.權(quán)利要求67的方法，其中R9為-0Rn。70.權(quán)利要求67的方法，其中R9為-OH。71.權(quán)利要求67的方法，其中R8為-CH3。72.權(quán)利要求67的方法，其中&和1?7各自為氫。73.權(quán)利要求67的方法，其中R3、RjPR5各自為氫。74.權(quán)利要求67的方法，其中各自為氫。75.權(quán)利要求67的方法，其中馬為-[(CH2)n-〇]x-R';n為2至4;和X為1至4。76.權(quán)利要求67的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為3;和1^為-〇13。77.權(quán)利要求67的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為2;和1^為-〇13。78.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（III-A):79.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（III-B):80.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（III-C):81.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（IV-A):82.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（IV-B):83.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（IV-C):84.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（V-A):85.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（V-B):86.權(quán)利要求67的方法，其中所述化合物具有式（V-C):87.-種治療受試者再灌注損傷的方法，其包括向所述受試者給予治療有效量的（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物：其中：札為氫、燒基或酰基；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-0R1(I;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；?；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。88.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（III):89.權(quán)利要求87的方法，其中R9為-0Rn。90.權(quán)利要求87的方法，其中R9為-OH。91.權(quán)利要求87的方法，其中R8為-CH3。92.權(quán)利要求87的方法，其中&和1?7各自為氫。93.權(quán)利要求87的方法，其中R3、RjPR5各自為氫。94.權(quán)利要求87的方法，其中1^、1?3、1?4和1?5各自為氫。95.權(quán)利要求87的方法，其中馬為-[(CH2)n-〇]x-R';n為2至4;和X為1至4。96.權(quán)利要求87的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為3;和1^為-〇13。97.權(quán)利要求87的方法，其中馬為-[(〇12)11-〇]!￡-1^;11為20為2;和1^為-〇13。98.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（III-A):99.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（III-B):100.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（III-C):101.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（IV-A):102.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（IV-B):103.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（IV-C):104.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（V-A):105.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（V-B):106.權(quán)利要求87的方法，其中所述化合物具有式（V-C):107.-種用于治療黃斑變性的藥物組合物，其包含式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物，和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑：其中：札為氫、燒基或酰基；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-0R1(I;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；?；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。108.-種用于治療閉合性頭部損傷的藥物組合物，其包含式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物，和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑：其中：札為氫、燒基或?；?；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-OR1(l;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；籖n為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。109.-種用于治療卒中的藥物組合物，其包含式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物，和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑：其中：札為氫、燒基或?；?；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-OR1(l;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-OR12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；?；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。110.-種用于治療易激性腸病的藥物組合物，其包含式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物，和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑：其中：札為氫、燒基或?；?；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-0R1(I;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或酰基；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)。111.一種用于治療再灌注損傷的藥物組合物，其包含式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物、水合物或多晶型物，和任選地藥學(xué)上可接受的賦形劑：其中：札為氫、燒基或?；?；尺2為氫、燒基或_[(〇12)11-0]!￡-[(〇12)11-0]廠1^;R3、R4和R5各自獨立地為氫、烷基、芳基烷基或-0R1(I;R6、R7和r8各自獨立地為氫、鹵素、烷基或-0R12;R9為-〇Rn或-SRn;R1(l為氫、燒基或?；?；Rn為氫或燒基；R12為氫或燒基；V為烷基；η在每次出現(xiàn)時獨立地為包含1至8的整數(shù)；X為包含1至8的整數(shù)；且y為包含0至8的整數(shù)?！疚臋n編號】A61P9/00GK104114170SQ201280069726【公開日】2014年10月22日申請日期:2012年12月14日優(yōu)先權(quán)日:2011年12月16日【發(fā)明者】R.J.伯格隆申請人:佛羅里達(dá)大學(xué)研究基金會