氟化雌激素受體調(diào)節(jié)劑及其用途
【專利摘要】本文描述了作為雌激素受體調(diào)節(jié)劑的化合物。還描述了包含本文所述的化合物的藥物組合物和藥物，以及單獨地和與其它化合物聯(lián)合地使用此類雌激素受體調(diào)節(jié)劑來治療雌激素受體介導(dǎo)或依賴的疾病或狀況的方法。
【專利說明】氟化雌激素受體調(diào)節(jié)劑及其用途 相關(guān)申請
[0001] 本申請要求2011年12月14日提交的、名稱為"雌激素受體調(diào)節(jié)劑及其用途 (ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF)"的美國臨時專利申請?zhí)?61/570, 756 的權(quán)益，該臨時專利申請通過引用全文并入本文。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本文描述了化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物、前藥，制備此類 化合物的方法，包含此類化合物的藥物組合物，以及使用此類化合物治療、預(yù)防或診斷雌激 素敏感的、雌激素受體依賴的或雌激素受體介導(dǎo)的疾病或狀況的方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 雌激素受體（"ER"）是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，它通過與內(nèi)源性雌激素的相互 作用介導(dǎo)多種生物效應(yīng)的誘導(dǎo)。內(nèi)源性雌激素包括17 β_雌二醇和雌酮。已發(fā)現(xiàn)ER具有 兩種同種型：ER-α和ER-β。
[0004] 雌激素和雌激素受體與眾多的疾病或狀況有關(guān)，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸 癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮癌以及其它疾病或狀況。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一個方面，本文提出了式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)和（VI)的化合物，該化合 物削弱雌激素與雌激素受體的效應(yīng)和/或降低雌激素受體的濃度，因此可作為藥劑用于治 療或預(yù)防這樣的疾病或狀況：其中雌激素和/或雌激素受體的作用與該疾病或狀況的病因 學(xué)或病理學(xué)有關(guān)，或者導(dǎo)致該疾病或狀況的至少一種癥狀，并且其中雌激素和/或雌激素 受體的這樣的作用是不期望的。在一些實施方案中，本文公開的化合物是雌激素受體降解 劑化合物。
[0006] 在一個方面，式（I)、（II)、（III)、（IV)、(V)或（VI)的化合物可用于治療ER-相關(guān) 的疾病或狀況，包括但不限于：與癌癥（骨癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺 癌、卵巢癌和子宮癌）相關(guān)的ER-a功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)缺陷（酒精中毒、偏頭 痛）、心血管系統(tǒng)缺陷（主動脈瘤、心肌梗死易感性、主動脈瓣硬化、心血管疾病、冠狀動脈 疾病、高血壓）、血液系統(tǒng)缺陷（深靜脈血栓形成）、免疫及炎癥疾病（格雷夫斯病、關(guān)節(jié)炎、 多發(fā)性硬化、硬化）、感染易感性（乙型肝炎、慢性肝病）、代謝缺陷（骨密度、膽汁淤積、尿 道下裂、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥）、神經(jīng)缺陷（阿爾茨海默病、帕金森病、 偏頭痛、眩暈）、精神缺陷（神經(jīng)性厭食、注意力缺陷多動障礙（ADHD)、癡呆、嚴(yán)重抑郁障礙、 精神?。?、子宮疾?。ㄈ缙交×?、子宮平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜異位癥）和生殖 缺陷（月經(jīng)初潮年齡、子宮內(nèi)膜異位癥、不育癥）。
[0007] 在一個方面，本文描述了式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)和（VI)的化合物，其藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物、代謝物和前藥。本文所述的化合物是雌激素受體調(diào)節(jié)劑。在一些 實施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合物是雌激素受體拮抗劑。在一 些實施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合物是雌激素受體降解劑。在 一些實施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合物是雌激素受體拮抗劑以 及雌激素受體降解劑。在一些實施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合 物不表現(xiàn)或表現(xiàn)出最低的雌激素受體激動劑活性。在一些實施方案中，在癌癥治療方面，式 (I)、（II)、（III)、（IV)、(V)或（VI)的化合物可以提供改善的治療活性，其特征為完全的或 較持久的腫瘤消退、較低的治療抗性發(fā)生率或發(fā)展速度和/或腫瘤侵襲性的降低。
[0008] 在一個方面，本文描述了式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

【權(quán)利要求】
1.式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：
其中： R1是H、Q-Ce燒基或Q-Ce氟燒基； R2是H、Q-Ce燒基或Q-Ce氟燒基； R3是Q-Cj；氟燒基； 或R2和R3與它們所連接的N原子一起形成

t單環(huán)C2-C1(l雜環(huán)烷基； 各個R23獨立地是F或氟烷基； t 是 1、2、3 或 4 ; R4是H、齒素、-CN、Q-C；烷基、C「C4氟烷基或C3-C 6環(huán)烷基； 妒是扎鹵素、-〇隊-〇!1、-(?11、-順1?11、-順111? 12、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-〇; 燒基、C^-Cj；氟燒基、C^-Cj；氟燒氧基、C^-Cj；燒氧基或C^-Cj；雜燒基； 各個礦獨立地選自11、鹵素、-0隊-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、（：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟燒基、C^-Cj；氟燒氧基、C^-Cj；燒氧基和Q-Cj；雜燒基； R7是Η或CrC4烷基； 各個R8獨立地選自H、齒素、-CN、-OH、CfCg燒基、CfCg氟燒基、CfCg氟燒氧基和CfCg 燒氧基； 各個儼獨立地選自11、鹵素、-0隊-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟燒基、C^-Cj；氟燒氧基、C^-Cj；燒氧基和Q-Cj；雜燒基； 各個 R11 獨立地選自 H、-c( = 0)R12、-c( = 0)0R12、-c( = 0)NHR12、CfCe 烷基、CfQ 雜烷基、q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C 1(l雜環(huán)烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、亞烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l環(huán)烷 基）、亞烷基-(取代或未取代的C2-C1(l雜環(huán)烷基）、亞烷基-(取代或未取代 的芳基）和亞烷基-(取代或未取代的雜芳基）； 各個R12獨立地選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或 未取代的q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C 1(l雜環(huán)烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、亞烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l環(huán)烷 基）、亞烷基-(取代或未取代的C2-C1(l雜環(huán)烷基）、亞烷基-(取代或未取代 的芳基）和-Ci-Q亞烷基-(取代或未取代的雜芳基）； m 是 0、1、2、3 或 4 ; η是0、1或2 ; ρ是0、1或2 ; 條件是所述化合物不是2-(4-(⑶-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基）丙氧基）苯 基）-3- (3-羥基苯基）-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中： R1是Η或Q-C；烷基； R2是H、Q-Ce燒基或Q-Ce氟燒基； R3是Q-Cj；氟燒基； 或R2和R3與它們所連接的N原子一起形成

§ 4元、5元、6元或7元單環(huán)C2-C6雜環(huán)燒基； 各個R23獨立地是F或氟烷基； t是1或2 ; R4 是-CH3 ; R7 是Η; Ρ是〇或1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一：
或是其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其 中： R5 是-0H ; 各個 R1。獨立地選自 H、鹵素、-CN、-OH、-S ( = 0) R12、-S ( = 0) 2R12、CfC；烷基、C「C6 氟 烷基、氟烷氧基、烷氧基和雜烷基； R11 是 H。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其 中： R1 是 Η 或-CH3 ; R2和R3與它們所連接的N原子一起形姑

是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、嗎啉基或哌嗪基； 各個 R23 獨立地是 f、-ch2f、-chf2、-cf3、-chfch3、-ch 2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf 3、-ch2ch2cf3 、-ch2ch2ch2cf3、-chch 3cf3、-ch (cf3) 2 或-cf (ch3) 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中式（I)的化合物具有式（II)的結(jié)構(gòu)：
或是其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其 中：
8. 式（III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：
其中， R1是Q-Cj；氟燒基；
是單環(huán)c2-c1(l雜環(huán)烷基； 各個R23獨立地是F、Ci-Q烷基或Ci-Q氟烷基； t 是 0、1、2、3 或 4 ; R4是H、齒素、-CN、Q-C；烷基、C「C4氟烷基或C3-C 6環(huán)烷基； 妒是扎鹵素、-〇隊-〇!1、-(?11、-順1?11、-順111? 12、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-〇; 燒基、C^-Cj；氟燒基、C^-Cj；氟燒氧基、C^-Cj；燒氧基或C^-Cj；雜燒基； 各個礦獨立地選自11、鹵素、-0隊-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、（：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟燒基、C^-Cj；氟燒氧基、C^-Cj；燒氧基和Q-Cj；雜燒基； 各個R8獨立地選自H、齒素、-CN、-OH、CfCg燒基、CfCg氟燒基、CfCg氟燒氧基和CfCg 燒氧基； 各個儼獨立地選自11、鹵素、-0隊-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟燒基、C^-Cj；氟燒氧基、C^-Cj；燒氧基和Q-Cj；雜燒基； 各個 R11 獨立地選自 H、-c( = 0)R12、-c( = 0)0R12、-c( = 0)NHR12、CfCe 烷基、CfQ 雜烷基、q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C 1(l雜環(huán)烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、亞烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l環(huán)烷 基）、亞烷基-(取代或未取代的C2-C1(l雜環(huán)烷基）、亞烷基-(取代或未取代 的芳基）和亞烷基-(取代或未取代的雜芳基）； 各個R12獨立地選自取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或 未取代的q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l環(huán)烷基、取代或未取代的C2-C 1(l雜環(huán)烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、亞烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l環(huán)烷 基）、亞烷基-(取代或未取代的C2-C1(l雜環(huán)烷基）、亞烷基-(取代或未取代 的芳基）和亞烷基-(取代或未取代的雜芳基）； m 是 0、1、2、3 或 4 ; η是0、1或2 ; Ρ是〇、1或2。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中： R1 是-〇1丨、-CHF2 或-CF3 ;
是氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)庚基； 各個 R23 獨立地是 f、-ch3、-ch2ch3、-ch2f、-chf 2、-cf3、-chfch3、-ch2ch2f、-ch 2chf2、-ch2c F3> -CH2CH2CF3> -CH2CH2CH2CF3> -CHCH3CF3, -CH (CF3) 2 ^ -CF (CH3) 2 ； t是0、1或2 ; R4 是-CH3 ; R7 是 H; P是〇或1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中： R5 是-OH ; 各個 R1。獨立地選自 Η、鹵素、-CN、-OH、-S ( = 0) R12、-S ( = 0) 2R12、CfC；烷基、C「C6 氟 烷基、Q-C；氟烷氧基、Q-C；烷氧基和Q-C；雜烷基； R11 是 Η。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8-10中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中：
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)之一：
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其中：
14. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽或溶劑化物。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物配制為用于靜脈內(nèi)注 射、皮下注射、口服給藥或局部給藥。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑、丸劑、膠囊、液 體、懸浮液、凝膠、分散體、溶液、乳劑、軟膏或洗劑。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其用于治療哺乳動物的雌激素受體依賴的或雌激素受體介導(dǎo)的疾病或狀況，其中所述雌激 素受體依賴的或雌激素受體介導(dǎo)的疾病或狀況選自癌癥、子宮疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS) 缺陷、心血管系統(tǒng)缺陷、血液系統(tǒng)缺陷、免疫及炎癥疾病、感染易感性、代謝缺陷、神經(jīng)缺陷、 精神缺陷和生殖缺陷。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其用于治療哺乳動物的骨癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮癌、宮 頸癌、肺癌、平滑肌瘤、子宮平滑肌瘤、偏頭痛、心血管疾病、高血壓、格雷夫斯病、關(guān)節(jié)炎、多 發(fā)性硬化、硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、膽汁淤積、尿道下裂、肥胖癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì) 減少、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茨海默病、帕金森病、癡呆、嚴(yán)重抑郁障礙、精神病、月經(jīng)初潮年齡、 子宮內(nèi)膜增生或子宮內(nèi)膜異位癥。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項所述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物， 其用于醫(yī)學(xué)。
【文檔編號】A61K31/397GK104114551SQ201280069778
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月14日
【發(fā)明者】尼古拉斯·D·史密斯, 史蒂文·P·加維克, 梅米特·卡爾曼, 約翰尼·Y·長澤, 安迪利耶·G·萊, 賽琳·博納富斯 申請人:塞拉根制藥公司