二取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其作為fgfr激酶抑制劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型的式(I)的取代的5-(1-苯并噻吩-2-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺衍生物，其中R1是氫、氯、甲基或甲氧基，R2是氫或甲氧基，條件是R1和R2中的至少一個不是氫，G1代表氯、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、5元氮雜雜芳基或基團-CH2-OR3、-CH2-NR4R5或-C(=O)-NR4R6，且G2代表氯、氰基、(C1-C4)-烷基或基團-CR8AR8B-OH、-CH2-NR9R10、-C(=O)-NR11R12或-CH2-OR15；用于制備此類化合物的方法；含有此類化合物的藥物組合物；和此類化合物或組合物用于治療增殖性病癥、特別是癌癥和腫瘤疾病的用途。
【專利說明】二取代的苯并噻吩基-吡咯并三嗪及其作為FGFR激酶抑制 劑的用途
[0001] 本發(fā)明涉及具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的新型取代的5-(1-苯并噻吩-2-基） 吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺衍生物，制備此類化合物的方法，含有此類化合物的藥 物組合物，以及此類化合物或組合物用于治療增殖性疾?。ㄓ绕涫前┌Y和腫瘤疾?。┑挠?途。
[0002] 癌癥是全球性死亡的主要原因，在2008年導(dǎo)致760萬人死亡（所有死亡的約 13% )。在2030年，因癌癥的死亡人數(shù)預(yù)計在世界范圍繼續(xù)上升至超過1千1百萬（WHO來 源，F(xiàn)act Sheet No. 297，2011年2月）。
[0003] 癌癥如何產(chǎn)生存在許多方式，這是為什么它們的治療困難的原因之一。細(xì)胞轉(zhuǎn)化 可以發(fā)生的一種方式是遵循遺傳改變。人類基因組計劃的完成顯示基因組不穩(wěn)定性和人癌 基因的異質(zhì)性。最近鑒定這些基因變化的策略加快了癌基因發(fā)現(xiàn)的過程?；虍惓？梢?， 例如，導(dǎo)致蛋白的過表達(dá)，并因此導(dǎo)致這些蛋白的非生理學(xué)激活。許多癌蛋白由其衍生的一 個蛋白家族是酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶（RTK)。在過去二十年中，大量研究途徑 已經(jīng)表明RTK介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)在導(dǎo)致癌癥的不良細(xì)胞生長中的重要性。近年來，使用酪氨 酸激酶的選擇性小分子抑制劑作為一類新的抗腫瘤發(fā)生劑已經(jīng)在臨床中實現(xiàn)了有希望的 結(jié)果[Swinney 和 Anthony, Tfeitfre TfeF. Drug Disc. 10 (7)，507-519 (2011)]。
[0004] 成纖維細(xì)胞生長因子（FGF)及其受體（FGFR)形成部分獨特且不同的信號傳導(dǎo)系 統(tǒng)，其在各種生物過程（其涵蓋胚胎發(fā)育和成體病理生理學(xué)的各個方面）中起著關(guān)鍵作用 [Itoh 和 Ornitz, 7； Biochem. 149 (2)，121-130 (2011)]。以時間空間的方式，F(xiàn)GF 通 過FGFR結(jié)合而刺激范圍廣泛的細(xì)胞功能，包括遷移、增殖、分化和存活。
[0005] FGF家族包含18種分泌的多肽生長因子，其與在細(xì)胞表面表達(dá)的四種高度保守的 受體酪氨酸激酶（FGFR-1至-4)結(jié)合。此外，F(xiàn)GFR-5可以結(jié)合FGF，但不具有激酶結(jié)構(gòu)域，因 此缺乏細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。配體/受體相互作用的特異性被許多轉(zhuǎn)錄和翻譯過程增強，其通 過選擇性轉(zhuǎn)錄起始、選擇性剪接和C-末端截短而引起多種同種型。各種硫酸乙酰肝素蛋白 多糖（例如，多配體多糖）可以是FGF/FGFR復(fù)合物的一部分，并且強烈影響FGF誘導(dǎo)信號傳 導(dǎo)響應(yīng)的能力[Polanska 等人，辦238 (2)，277-293 (2009)]。 FGFR是細(xì)胞表面受體，其由三個胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、一個單次跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞 內(nèi)二聚化酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。FGF的結(jié)合使細(xì)胞內(nèi)激酶緊密接近，使它們能夠彼此反式 磷酸化（transphosphorylate)。已經(jīng)鑒定了七個磷酸化位點（例如，在FGFR-1中，Tyr463、 Tyr583、Tyr585、Tyr653、Tyr654、Tyr730、和 Tyr766)。
[0006] 這些磷酸酪氨酸基團中的一些充當(dāng)下游信號傳導(dǎo)分子的錨定位點，其本身也可以 被FGFR直接磷酸化，導(dǎo)致多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活。因此，MAPK信號傳導(dǎo)級聯(lián)牽涉于細(xì)胞 生長和分化，PI3K/Akt信號傳導(dǎo)級聯(lián)參與細(xì)胞存活和細(xì)胞命運決定，而PI3K和PKC信號傳 導(dǎo)級聯(lián)在細(xì)胞極性的控制中具有功能。FGF信號傳導(dǎo)的幾個反饋抑制劑目前已經(jīng)得到鑒定， 并且包括Spry (Sprouty)和Sef (與FGF類似的表達(dá)）家族的成員。此外，在某些條件下， FGFR從前-高爾基體膜釋放到胞質(zhì)溶膠中。受體及其配體FGF-2通過涉及輸入蛋白的機制 被共同轉(zhuǎn)運到核中，并且參與到CREB結(jié)合蛋白（CBP)復(fù)合物（充當(dāng)基因激活門控因子的一 種常見和必要的轉(zhuǎn)錄共激活劑）中。已經(jīng)觀察到FGF-2、FGFR-1和FGFR-2的免疫組織化學(xué) 表達(dá)和它們的細(xì)胞質(zhì)和核腫瘤細(xì)胞定位之間的多種相關(guān)性。例如，在肺腺癌中，在核水平也 發(fā)現(xiàn)了該關(guān)聯(lián)，強調(diào)復(fù)合物在核中的活躍作用[Korc和Friesel, β/rr. Career Targets 5, 639-651 (2009)]〇
[0007] FGF在發(fā)育中組織和成體組織中廣泛表達(dá)，并且在各種正常和病理過程（包括 組織發(fā)育、組織再生、血管生成、腫瘤性轉(zhuǎn)化、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活）中發(fā)揮重 要作用。此外，F(xiàn)GF作為促血管生成因子也已經(jīng)牽連于新出現(xiàn)的對血管內(nèi)皮生長因子受 體-2 (VEGFR-2)抑制的耐受性的現(xiàn)象中[Bergers 和 Hanahan, yfei· Rev. Cancer 8, 592-603 (2008)]〇
[0008] 信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的最近癌基因組概況表明異常FGF信號傳導(dǎo)在一些常見人癌癥的 出現(xiàn)中的重要作用[Wesche等人，沿J 437 (2)，199-213 (2011)]。配體獨立 性FGFR組成型信號傳導(dǎo)已經(jīng)描述于許多人癌癥，諸如腦癌、頭頸部癌、胃癌和卵巢癌。已經(jīng) 在惡性腫瘤諸如骨髓增生性疾病中鑒定了 FGFR-突變形式以及FGFR-基因內(nèi)易位。有趣的 是，發(fā)現(xiàn)是許多發(fā)育障礙的原因的相同突變也發(fā)現(xiàn)于腫瘤細(xì)胞（例如，軟骨發(fā)育不全和致 死性發(fā)育異常中發(fā)現(xiàn)的突變，其引起FGFR-3的二聚化，從而引起組成型激活，也常見于膀 胱癌中）。促進(jìn)二聚化的突變僅僅是可以增加來自FGFR的配體獨立性信號傳導(dǎo)的一種機 制。位于FGFR的激酶結(jié)構(gòu)域之內(nèi)或之外的其它突變可以改變結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象，從而產(chǎn)生永久 活性激酶。
[0009] 染色體區(qū)域的基因組位置）的擴增是乳腺癌中共同的病灶擴增， 并且在約10%的乳腺癌中發(fā)生，主要在雌激素受體陽性癌癥中發(fā)生。/芯/^-2擴增也已經(jīng)在 非小細(xì)胞肺鱗癌中報道，并且在卵巢癌、膀胱癌和橫紋肌肉瘤中以低發(fā)生率發(fā)現(xiàn)。類似地， 約10%的胃癌顯示擴增，這與預(yù)后不良、彌漫型癌癥相關(guān)。此外，位于FGFR-1至-4 的多個單核苷酸多態(tài)性（SNP)據(jù)發(fā)現(xiàn)與發(fā)生選擇性癌癥的風(fēng)險增加相關(guān)，或者據(jù)報道與預(yù) 后不良相關(guān)（例如，乳腺癌、結(jié)腸癌和肺腺癌中的FGFR-4 G388R等位基因）。這些SNP促進(jìn) 癌癥的直接作用仍然是有爭議的。
[0010] 總之，已經(jīng)進(jìn)行了大量將FGFR-ι至-4鑒定為重要癌癥靶標(biāo)的體外和體內(nèi)研究， 并且全面綜述總結(jié)了這些研究結(jié)果[參見，例如，Heinzle等人，Azperi φΥ/?. Ther. Targets 15 (7)，829-846 (2011) ; Wesche 等人，沿ocAe?. J. 437 (2), 199-213 (2011); Greulich 和 Pollock, i/? 17 (5), 283-292 (2011) ; Haugsten 等人，Cancer Res. 8 (11), 1439-1452 (2010)]。已經(jīng)遵循 幾種策略來衰減人腫瘤中的異常FGFR-1至-4信號傳導(dǎo)，包括阻斷抗體和小分子抑制劑，以 及其它。一些選擇性小分子FGFR抑制劑目前在臨床開發(fā)中，諸如AZD-4547 (AstraZeneca) 和 BJG-398 (Novartis)。
[0011] 盡管近年來在癌癥治療中總體已經(jīng)取得了顯著進(jìn)步，但是對于鑒定具有改進(jìn)特性 (諸如更高效價、更大選擇性、降低毒性和/或更好耐受性）的新的抗癌化合物存在持續(xù)需 求。因此，根據(jù)本發(fā)明待解決的技術(shù)問題可見于提供對FGFR激酶具有抑制活性的替代化合 物，從而為FGFR-介導(dǎo)的疾?。ㄌ貏e是癌癥和其它增殖性病癥）的治療提供新的治療選擇。
[0012] TO 2007/061737-A2 和 TO 2005/097800-A1 中已經(jīng)分別公開了帶有 9 元或 10 元 雙環(huán)雜芳基取代基的稠合雜-5, 6-雙環(huán)激酶抑制劑。這些化合物據(jù)稱由于其對mTOR(雷 帕霉素的哺乳動物靶標(biāo)）和/或IGF-1R(1型胰島素樣生長因子受體）激酶的抑制作 用而可用于治療癌癥和其它疾病。進(jìn)一步，WO 01/19828-A2、W0 2007/079164-A2和W0 2010/051043-A1中已經(jīng)特別描述了與激酶的抑制相關(guān)的雜-5, 6-雙環(huán)模板結(jié)構(gòu)。
[0013] TO 00/71129-A1、W0 2007/056170-A2、W0 2007/061882-A2、W0 2007/064932-A2、 TO 2009/136966-A1和WO 2010/126960-A1中已經(jīng)特別描述了針對一些蛋白激酶具有不同 抑制概況的4-氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪衍生物。
[0014] 在 WO 2005/121147-Al、W0 2007/064883-A2 和 WO 2007/064931-A2 中，在 5-位含 有取代的二芳基脲基的4-氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪衍生物被描述為具有FGFR-1 抑制活性。然而，其它受體酪氨酸激酶，尤其是VEGFR、TOGFR和Tie-2激酶，也明顯受這類 特定化合物抑制。由于假設(shè)此類多激酶活性在治療過程中可能導(dǎo)致潛在副作用的增強，所 以本發(fā)明的目的是鑒定對FGFR激酶具有改進(jìn)選擇性的新藥劑，從而為更耐受的癌癥治療 提供新選擇。
[0015] 令人驚訝地，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些在5-位帶有特定取代的苯并噻吩-2-基殘基的 4_氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪衍生物表現(xiàn)出對FGFR激酶（尤其是FGFR-1和FGFR-3 激酶）的強有力且選擇性的抑制，這使得這些化合物特別可用于治療增殖性病癥，諸如癌 癥和腫瘤疾病。
[0016] 因此，在一個方面，本發(fā)明涉及通式⑴的6,7_二取代的5-(1-苯并噻 吩-2-基）吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪-4-胺衍生物
【權(quán)利要求】
1.式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑合物 其中
R1是氫、氯、甲基或甲氧基， R2是氫或甲氧基， R1和R2中的至少一個不是氫， G1代表氯、（C1-C4)-烷基、（C1-C 4)-烷氧基羰基、5元氮雜雜芳基或基 團-CH2-OR3、-CH2-NR4R 5 或-C (=0) -NR4R6,其中 R3是氫、（C1-C4)-燒基、（C3-C 6)-環(huán)燒基或苯基， CO所述（C1-C4)-燒基任選被輕基、（C1-C4)-燒氧基、輕基撰基、（C 1-C4)-燒氧基撰基、 氨基、氨基羰基、單-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C 4)-烷基氨基羰基、（C3-C6)-環(huán)烷基或 最多三個氟原子取代， 且 (ii) 所述（C3-C6)-環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基和氨基的一個或兩個 取代基取代， 且 (iii) 所述苯基任選被獨立地選自氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（C1-C4)-烷 基和（C 1-C4)-烷氧基的一個或兩個取代基取代， R4是氫或（C1-C4)-燒基， R5是氫、（C1-C4)-烷基、（C1-C 4)-烷基羰基、（C3-C6)-環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)烷基，其 中 CO所述（C1-C4)-燒基任選被輕基、（C1-C4)-燒氧基、輕基撰基、（C 1-C4)-燒氧基撰基、 氨基羰基、單-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C4)-烷基氨基羰基或（C 3-C6)-環(huán)烷基取代， 且 (ii) 所述（C3-C6)-環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基和氨基的一個或兩個 取代基取代， 且 (iii) 所述4至6元雜環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基、氧代和氨基的一 個或兩個取代基取代， R6是氫、（C1-C4)-燒基、（C3-C 6)-環(huán)燒基或4至6兀雜環(huán)燒基，其中 CO所述（C1-C4)-燒基任選被輕基、（C1-C4)-燒氧基、輕基撰基、（C 1-C4)-燒氧基撰基、 氨基、氨基羰基、單-(C1-C4)-烷基氨基羰基、二-(C1-C 4)-烷基氨基羰基或（C3-C6)-環(huán)烷基 取代， 且 (ii) 所述（C3-C6)-環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基和氨基的一個或兩個 取代基取代， 且 (iii) 所述4至6元雜環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基、氧代和氨基的一 個或兩個取代基取代， 或 R4和R5,或R4和R6分別連接并且與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和4至7元雜 環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)可以含有選自N(Rt)和O的第二環(huán)雜原子，并且可以在環(huán)碳原子 上被獨立地選自（C 1-C4)-烷基、氧代、羥基、氨基和氨基羰基的一個或兩個取代基取代，并 且其中 R7是氫、（C1-C4)-烷基、甲?；颍–1-C 4)-烷基羰基， 且 G2 代表氯、氰基、（C1-C4)-烷基或基團-CR 8AR8B-0H、-CH2-NR9R' -C (=0) -NR11R12 或-CH2-OR15,其中 R8a和R8b獨立地選自氫、（C1-C4)-烷基、環(huán)丙基和環(huán)丁基， R9是氫或（C1-C4)-燒基， Rltl是氫、（C1-C4)-烷基、（C1-C 4)-烷基羰基、（C3-C6)-環(huán)烷基或4至6元雜環(huán)烷基，其 中 (i) 所述（C1-C4)-烷基任選被羥基、氨基、氨基羰基、單-(C1-C 4)-烷基氨基羰基或 二-(C1-C4)-烷基氨基羰基取代， 且 (ii) 所述（C3-C6)-環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基和氨基的一個或兩個 取代基取代， 且 (iii) 所述4至6元雜環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基、氧代和氨基的一 個或兩個取代基取代， Rn是氫或（C1-C4)-燒基， R12是氫、（C1-C4)-燒基、（C3-C 6)-環(huán)燒基或4至6兀雜環(huán)燒基，其中 (i) 所述（C1-C4)-烷基任選被羥基、氨基、氨基羰基、單-(C1-C 4)-烷基氨基羰基或 二-(C1-C4)-烷基氨基羰基取代， 且 (ii) 所述（C3-C6)-環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基和氨基的一個或兩個 取代基取代， 且 (iii)所述4至6元雜環(huán)烷基任選被獨立地選自（C1-C4)-烷基、羥基、氧代和氨基的一 個或兩個取代基取代， 或 R9和Rltl,或R11和R12分別連接并且與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和4至7元 雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)可以含有選自N (R13)、0、S和S (O) 2的第二環(huán)雜原子，并且可以 在環(huán)碳原子上被獨立地選自氟、（C1-C4)-烷基、氧代、羥基、氨基和氨基羰基的最多三個取代 基取代，并且其中 R13是氫、（C1-C4)-燒基、（C3-C 6)-環(huán)燒基、甲醜基或（C1-C4)-燒基撰基， 且 R15 是（C1-C4)-燒基， 條件是當(dāng)G2是氯或氰基時，G1不是氯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶劑合 物，其中 R1是氯、甲基或甲氧基， R2是氫或甲氧基， G1代表氯、（C1-C4)-烷基、（C1-C 4)-烷氧基羰基或選自吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑 基和噁二唑基的5元氮雜雜芳基，或代表基團-CH2-OR3或-CH2-NR 4R5,其中 R3是氫、（C「C4)-燒基或（C3-C6)-環(huán)燒基， 其中所述（Cf C4)-燒基任選被輕基、（C1-C4)-燒氧基、輕基撰基、（C 1-C4)-燒氧基撰基、 氨基、氨基羰基、（C3-C6)-環(huán)烷基或最多三個氟原子取代， R4是氫或（C1-C4)-燒基， R5是氫、（C1-C4)-烷基、（C1-C 4)-烷基羰基、（C3-C6)-環(huán)烷基或5或6元雜環(huán)烷基，其 中 (i) 所述（C1-C4)-烷基任選被羥基、羥基羰基或（C3-C6)-環(huán)烷基取代， 且 (ii) 所述5或6元雜環(huán)烷基任選被氧代取代， 或 R4和R5連接并且與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和4至6元雜環(huán)烷基環(huán)，所述 雜環(huán)烷基環(huán)可以含有選自N(Rt)和0的第二環(huán)雜原子，并且可以在環(huán)碳原子上被氧代或羥 基取代，并且其中 R7是氫或（C1-C4)-燒基， 且 G2 代表氯、氰基、（C1-C4)-烷基或基團-CR8AR8B-0H、-CH 2-NR9R' -C (=0) -NR11R12 或-CH2-OR15,其中 R8a和R8b獨立地選自氫、（C1-C4)-烷基和環(huán)丙基， R9是氫或甲基， Rltl是氫、（C1-C4)-烷基、（C1-C 4)-烷基羰基、（C3-C6)-環(huán)烷基或5或6元雜環(huán)烷基，其 中 (i)所述（C1-C4)-烷基任選被羥基或氨基羰基取代， 且 (ii)所述5或6元雜環(huán)烷基任選被氧代取代， Rn是氫或甲基， R12是氫、（C1-C4)-燒基、（C3-C 6)-環(huán)燒基或5或6兀雜環(huán)燒基，其中 (i) 所述（C1-C4)-烷基任選被羥基取代， 且 (ii) 所述5或6元雜環(huán)烷基任選被氧代取代， 或 R9和Rltl,或R11和R12分別連接并且與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和4至6元 雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)可以含有選自N (R13)、0、S和S (O) 2的第二環(huán)雜原子，并且可以 在環(huán)碳原子上被獨立地選自氟、（C1-C4)-烷基、氧代、羥基、氨基和氨基羰基的最多三個取代 基取代，并且其中 R13是氫、（C1-C4)-燒基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲醜基或（C 1-C4)-燒基撰基， 且 R15是甲基或乙基， 條件是當(dāng)G2是氯或氰基時，G1不是氯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或溶 劑合物，其中 R1是甲基， R2是甲氧基， G1代表甲基、噁唑-5-基或基團-CH2-OR3或-CH2-NR 4R5,其中 R3是氫、（C1-C4)-烷基、環(huán)丙基或環(huán)丁基， 其中所述（C1-C4)-烷基任選被羥基、甲氧基、乙氧基、羥基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰 基、氨基、氨基羰基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或最多三個氟原子取代， R4是氫、甲基或乙基， R5是氫*、（C1-C4)-燒基、乙醜基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或2_氧代批略燒_3_基， 其中所述（C1-C4)-烷基任選被羥基、羥基羰基、環(huán)丙基或環(huán)丁基取代， 或 R4和R5連接并且與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和5或6元雜環(huán)烷基環(huán)，所述 雜環(huán)烷基環(huán)可以含有選自NH和0的第二環(huán)雜原子，并且可以在環(huán)碳原子上被氧代或羥基取 代， 且 G2 代表甲基或基團-CR8AR8B-0H、-CH2-NR9R ici 或-C (=0) -NR11R12,其中 R8a和R8b獨立地是氫或甲基， R9是氫， Rici是氫*、（C1-C4)-燒基、乙醜基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或2_氧代批略燒_3_基， 其中所述（C1-C4)-烷基任選被羥基或氨基羰基取代， R11是氫或甲基， R12是氫*、（C1-C4)-燒基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或2_氧代批略燒_3_基， 其中所述（Cf C4)-燒基任選被輕基取代， 或 R9和Rltl,或R11和R12分別連接并且與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)飽和4至6元 雜環(huán)烷基環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)可以含有選自N (R13)、O和S (O) 2的第二環(huán)雜原子，并且可以在 環(huán)碳原子上被獨立地選自氟、甲基、氧代、羥基、氨基和氨基羰基的最多三個取代基取代，并 且其中 R13是氫、甲?；蛞阴；?。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和/或 溶劑合物，其中 R1是甲基， R2是甲氧基， G1代表基團-CH2-OR3,其中 R3是任選被羥基、氨基或氨基羰基取代的（C1-C4)-烷基， 且 G2 代表基團-CH2-NR9Rici 或-C (=0)-NR11R12,其中 R9是氫， Rici是2-氧代吡咯烷-3-基， 或 R9和Rltl連接并且與它們所連接的氮原子一起形成哌嗪-1-基、3-氧代哌嗪-1-基或 4-乙?；哙?1-基環(huán)， Rn是氫， R12是2-氧代吡咯烷-3-基， 或 R11和R12連接并且與它們所連接的氮原子一起形成3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、4-羥 基哌啶-1-基或3-氧代哌嗪-1-基環(huán)。
5. 用于制備權(quán)利要求1-4所述的式（I)化合物的方法，其特征在于 [A]式（II)的6-取代的4-氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪
其中R3具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 首先在酸存在的情況下與甲醛和式（III)的胺反應(yīng)
其中R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 以得到式（IV)的化合物
其中R3、R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 然后溴化為式（V)的化合物
其中R3、R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 并且隨后在鈀催化劑和堿存在的情況下與式（VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶聯(lián)
其中R1和R2具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 且 R14代表齒素或（C1-C4)-烷基，或者兩個R14殘基連接在一起以形成-(CH 2)2-、-C(CH3) 2-C (CH3) 2_、- (CH2) 3_、-CH2-C (CH3) 2-CH2-或-C (=0) -CH2-N (CH3) -CH2-C (=0)-橋， 以得到式（I-A)的目標(biāo)化合物
其中R1、R2、R3、R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 或 [B]式（II)的6-取代的4-氨基吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪
其中R3具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 首先在磷酰氯存在的情況下用二甲基甲酰胺甲?；缘玫绞剑╒II)的醛
其中R3具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 然后溴化為式（VIII)的化合物
其中R3具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 并且隨后在鈀催化劑和堿存在的情況下與式（VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶聯(lián)
其中R1、R2和R14具有上述含義， 以得到式（IX)的化合物
其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 然后將其 [B-1]在酸和還原劑存在的情況下與式（III)的胺反應(yīng)
其中R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 以得到式（I-A)的目標(biāo)化合物
其中R1、R2、R3、R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 或 [B-2]氧化為式（X)的羧酸
其中R1、R2和R3具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 并且最后在縮合劑存在的情況下與式（XI)的胺偶聯(lián)
其中R11和R12具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 以得到式（I-B)的目標(biāo)化合物
其中R1、R2、R3、R11和R12具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 或 [C]式（XII)的6-取代的4-氨基-5-溴吡咯并[2, Ι-f] [1，2, 4]三嗪
首先在鈀催化劑和堿存在的情況下與式（VI)的硼酸苯并噻吩-2-基酯偶聯(lián)
其中R1、R2和R14具有上述含義， 以得到式（XIII)的化合物
其中R1和R2具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 然后在酸存在的情況下與甲醛和式（III)的胺反應(yīng)
其中R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 以得到式（I-C)的化合物
其中R1、R2、R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 隨后將其 [C-1]氧化為式（XIV)的醛
其中R1、R2、R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 并且在酸和還原劑存在的情況下，用式（XV)的胺處理
其中R4和R5具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 以得到式（I-D)的目標(biāo)化合物
其中R1、R2、R4、R5、R9和R ltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 或 [C-2]轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式（XVI)的6-(鹵甲基）衍生物
其中R1、R2、R9和Rltl具有權(quán)利要求1-4所述的含義， 且 X是氯、溴或碘， 并且在堿存在的情況下用式（XVII)的醇處理
其中R3a具有權(quán)利要求1-4所述的R3的含義，除了氫， 以得到式（I-E)的目標(biāo)化合物
其中R1、R2、R3A、R9和Rltl具有上述含義， 隨后任選地，如果合適，（i)將由此得到的式（I)化合物分離成它們各自的對映異構(gòu)體 和/或非對映異構(gòu)體，和/或（ii)通過用相應(yīng)的溶劑和/或酸或堿處理，將式（I)化合物 轉(zhuǎn)化成它們各自的水合物、溶劑合物、鹽和/或所述鹽的水合物或溶劑合物。
6. 權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
7. 權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥和腫瘤疾病的方 法。
8. 權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物用于制備用于治療和/或預(yù)防癌癥和腫瘤疾病 的藥物組合物的用途。
9. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接 受的賦形劑。
10. 權(quán)利要求9的藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種其它治療劑。
11. 權(quán)利要求9或10所述的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防癌癥和腫瘤疾病。
12. 用于治療和/或預(yù)防哺乳動物的癌癥和腫瘤疾病的方法，其包括向有此需要的 哺乳動物給予治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物或權(quán)利要求 9-11中任一項所述的藥物組合物。
【文檔編號】A61P35/00GK104245700SQ201280069882
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2012年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月15日
【發(fā)明者】布羅姆 D., 赫勞爾特 M., 科林 M-P., 許布施 W., 洛貝爾 M., 盧斯蒂希 K., 格呂內(nèi)瓦爾德 S., 貝默 U., 韋林格 V. 申請人:拜耳制藥股份公司, 拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司