6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及預(yù)防或治療由血管新生引起的疾病 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并涉及用于預(yù)防或治療由血管新生引起的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有上述物質(zhì)作為活性成分。由化學(xué)式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽可在抑制絨毛尿囊膜模型中的血管新生方面顯示出優(yōu)異的作用，因此，可有效地用作對(duì)由血管新生引起的疾病進(jìn)行預(yù)防或治療的藥劑。
【專利說明】6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及預(yù)防 或治療由血管新生引起的疾病的、含有上述物質(zhì)作為活性 成分的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及用于預(yù)防或治 療由血管新生引起的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有上述物質(zhì)作為活性成分。

【背景技術(shù)】
[0002] 血管新生為由現(xiàn)存的微血管形成新的毛細(xì)血管的過程。血管新生通常在胚胎發(fā) 育、組織再生、傷口愈合和黃體發(fā)育（黃體發(fā)育是雌性生殖系統(tǒng)的周期性變化）期間發(fā)生， 并且即使在這些情況下，血管新生也是在嚴(yán)格控制下發(fā)生（Folkman J等，Int. Rev. Exp. Pathol.，16,第 207-248 頁，1976)。
[0003] 對(duì)于成年人來說，內(nèi)皮細(xì)胞生長非常緩慢，并且相對(duì)于其它類型的細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞 并不能很好地分裂。血管新生發(fā)生，通常是由于血管新生促進(jìn)因子的刺激，使得血管基底膜 被蛋白酶分解，內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)、增殖并分化，從而導(dǎo)致管腔形成和血管重建，形成新的毛細(xì) 血管。
[0004] 然而，在某些情況下，血管新生可能無法自主控制，而是進(jìn)行病理學(xué)生長從而引 起疾病。在病理狀態(tài)中發(fā)生的血管新生相關(guān)疾病的實(shí)例為血管瘤、血管纖維瘤、血管畸形 和心血管疾?。ㄈ鐒?dòng)脈硬化、血管粘附、或硬皮病）；以及血管新生相關(guān)眼科疾病，其實(shí)例 為角膜移植血管新生（keratoplasty angiogenesis)、血管新生性青光眼（angiogenic glaucoma)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、新生血管性角膜疾?。╪eovascular corneal disease)、 黃斑變性、翼狀胬肉、視網(wǎng)膜變性、晶狀體后纖維組織增生和沙眼。慢性炎性疾?。ㄈ珀P(guān) 節(jié)炎）、皮膚疾?。ㄈ琊畀?、牛皮癬、毛細(xì)血管擴(kuò)張、膿性肉芽腫或脂溢性皮炎）、阿爾茨海 默病以及肥胖也與血管新生有關(guān)，癌癥的生長和轉(zhuǎn)移必須依賴于血管新生（D'Amato RJ 等，Ophthalmology，102 (9)，第 1261-1262 頁，1995 ;Arbiser 幾，J. Am. Acad. Dermatol.， 34(3)，第 486-497 頁，1996 ;0'Brien KD 等，Circulation，93 (4)，第 672-682 頁，1996 ; Hanahan D 等，Cell,，86,第 353-364 頁，1996)。
[0005] 特別是，在癌癥的情況下，血管新生在癌癥細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腫 瘤生長和增殖所需的營養(yǎng)和氧通過新的血管供給，滲透入腫瘤中的新血管使得癌癥細(xì)胞能 夠轉(zhuǎn)移進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，從而引起癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移（Folkman和Tyler, Cancer Invasion and metastasis,Biologic mechanisms and Therapy(S. B. Day著）Raven press,New York, 第 94-103 頁，1977 ;Polverini PJ，Crit. Rev. Oral. Biol. Med.，6 (3)，第 230-247 頁，1995)。 癌癥患者的主要死因是轉(zhuǎn)移，這常常使得為提高癌癥患者生存率而進(jìn)行的臨床化療或免疫 療法失敗。
[0006] 關(guān)節(jié)炎是代表性的炎性疾病，由異常的自身免疫系統(tǒng)引起。然而，隨著疾病發(fā)展， 在關(guān)節(jié)間滑膜腔中發(fā)展出的慢性炎癥誘發(fā)血管新生并破壞軟骨。也就是說，誘發(fā)炎癥的細(xì) 胞因子有助于滑膜腔中的滑膜細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并且在血管新生進(jìn)行的同時(shí)， 形成關(guān)節(jié)血管醫(yī)（joint pannus)(出現(xiàn)在軟骨部位中的結(jié)締組織），從而破壞充當(dāng)墊層的 軟骨（Koch AE等，Arthritis. Rheum.，29,第471-479頁，1986 ;Stupack DG等，Braz J.Med. Biol.Rcs.，32(5)，第 578-581 頁，1999 ;Koch AE，Atrhritis.Rheum.，41(6)，第 951-962 頁， 1998) 。
[0007] 每年，許多眼科疾病導(dǎo)致全世界數(shù)以百計(jì)的人失明，并誘發(fā)血管新生（Jeffrey MI 等，J. Clin. Invest.，103,第1231-1236頁，1999)。此類疾病的代表性實(shí)例為黃斑變性（在 老年人中出現(xiàn)）、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼、以及由新 血管形成導(dǎo)致的血管新生而引起的角膜疾?。ˋdamis AP等，Angiogenesis, 3,第9-14頁， 1999) 。在這些疾病中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病并發(fā)癥，通過視網(wǎng)膜毛細(xì)血管侵入到 玻璃體中而導(dǎo)致失明。
[0008] 牛皮癬的特征在于紅色斑點(diǎn)和肌膚甲錯(cuò)，牛皮癬是一種在皮膚中發(fā)展出的慢性增 生性疾病。牛皮癬不可治愈并伴隨有疼痛和畸形。在正常情況下，角質(zhì)細(xì)胞每月增殖一 次。然而，對(duì)于牛皮癬患者而言，角質(zhì)細(xì)胞至少每周增殖一次。這種快速增殖需要大量的 血液，這也是血管新生活躍發(fā)生的原因 （Folkman J，J. Invest. Dermatol.，59,第40-48頁， 1972)。
[0009] 血管新生抑制劑可用作這些血管新生相關(guān)疾病的治療劑。因此，正在對(duì)如何通過 抑制血管新生來對(duì)治療這些疾病進(jìn)行積極研究。通常，向患者長期給予血管新生抑制劑，因 此，血管新生抑制劑有利地需要無毒且可口服給予。因此，需要開發(fā)毒性可忽略的作為血管 新生抑制劑的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 技術(shù)問題
[0011] 作為響應(yīng)，本申請(qǐng)的發(fā)明人證實(shí)了各自具有特定結(jié)構(gòu)的6-氨基吡啶-3-醇衍生物 或其藥學(xué)上可接受的鹽具有出色的血管新生抑制作用，由此完成了本發(fā)明。
[0012] 因此，本發(fā)明的目的在于提供用于預(yù)防或治療由血管新生引起的疾病的藥物組合 物，所述藥物組合物含有6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
[0013] 技術(shù)方案
[0014] 本發(fā)明提供了由下述化學(xué)式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接 受的鹽：
[0015] [化學(xué)式1]
[0016]

【權(quán)利要求】
1. 由下述化學(xué)式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽： [化學(xué)式1]
其中， R1為氫、C1-C4烷基、或苯基，R2為C1-C16羥基烷基、（5-羥基-三甲基吡啶-2-基） C2-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芐基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、鹵代苯基、苯并[d] [1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基、或吡啶-2-基；或者R 1和R2彼此連接形成5元環(huán)或6元環(huán)， 從而形成雜環(huán)化合物；以及 R3_R5相同或不同，并各自為氫或C1-C4烷基。
2. 如權(quán)利要求1所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，在表 示所述衍生物的所述化學(xué)式中，R1為氫、C1-C4烷基、或苯基，R 2為C1-C6羥基烷基、（5-羥 基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）丙氧基、C5-C6環(huán)烷基、芐基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基 苯基、鹵代苯基、苯并[d] [1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基或吡啶-2-基；或者R1和R2彼此連接 形成5元環(huán)或6元環(huán)，從而形成雜環(huán)化合物，并各自為吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、 6_嗎啉代、或1H-吡咯-1-基；以及R 3-R5均為甲基。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中， 所述藥學(xué)上可接受的鹽為來自有機(jī)酸或無機(jī)酸的酸加成鹽，所述有機(jī)酸選自于由如下物質(zhì) 所組成的組：草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、以及苯甲酸；所述無機(jī)酸選自 于由如下物質(zhì)所組成的組：鹽酸、硫酸、磷酸、以及氫溴酸。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 中，所述衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自：6-((3-羥基丙基）氨基）-2, 4, 5-三甲基 吡啶-3-醇、6-(3-((5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）氨基）丙氧基）-2, 4, 5-三甲 基吡啶-3-醇、6-(環(huán)己基氨基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、6-(芐基氨基）-2, 4, 5-三 甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(苯基氨基）吡啶-3-醇、6-((2-異丙基苯基）氨 基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-((4-硝基苯基）氨基）吡啶-3-醇、 6-((4-溴代苯基）氨基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(苯基氨基） 批陡-3-醇?xì)滗逅猁}、6_(苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯_5_基氨基）_2, 4, 5-二甲基批 啶-3-醇、6-(二苯基氨基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(吡咯烷-1-基） 吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-嗎啉代 吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6- (1H-吡咯-1-基）吡啶-3-醇、以及2, 4, 5-三甲基-6-(甲 基（吡啶-2-基）氨基）吡啶-3-醇。
5. 用于預(yù)防或治療由血管新生引起的疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含由下述 化學(xué)式1表示的6-氨基吡啶-3-醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分： [化學(xué)式1]
其中， R1為氫、C1-C4烷基、或苯基，R2為氫、C1-C16烷基、C1-C16羥基烷基、（5-羥基-三甲 基吡啶-2-基）C2-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芐基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、鹵代苯 基、苯并[d] [1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基、或吡啶-2-基；或者R1和R2彼此連接形成5元環(huán) 或6元環(huán)，從而形成雜環(huán)化合物，并為選自如下基團(tuán)中的任一種：吡咯烷-1-基、4-甲基哌 嗪-1-基、6-嗎啉代、以及1H-吡咯-1-基；以及 R3_R5相同或不同，并各自為氫或C1-C4烷基。
6. 如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中，在表示所述衍生物的所述化學(xué)式中，R1為 氫、C1-C4烷基、或苯基，R 2為氫、C6-C16烷基、C1-C6羥基烷基、（5-羥基-3, 4, 6-三甲基 吡啶-2-基）丙氧基、C5-C6環(huán)烷基、芐基、苯基、C1-C4烷基苯基、硝基苯基、鹵代苯基、苯 并[d] [1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基或吡啶-2-基；或者R1和R2彼此連接形成5元環(huán)或6元 環(huán)，從而形成雜環(huán)化合物，并各自為吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、6-嗎啉代、或1H-吡 咯-1-基；以及R 3_R5均為甲基。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其中，所述藥學(xué)上可接受的鹽為來自有機(jī)酸或 無機(jī)酸的酸加成鹽，所述有機(jī)酸選自于由如下物質(zhì)所組成的組：草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果 酸、酒石酸、檸檬酸、以及苯甲酸；所述無機(jī)酸選自于由如下物質(zhì)所組成的組：鹽酸、硫酸、 磷酸、以及氫溴酸。
8. 如權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其中，所述衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽 選自：6_氨基-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、6-(己基氨基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、 6_ (十六烷基氨基）_2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、6- ((3-羥基丙基）氨基）-2, 4, 5-三甲基 吡啶-3-醇、6-(3-((5-羥基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）氨基）丙氧基）-2, 4, 5-三甲 基吡啶-3-醇、￠-(環(huán)己基氨基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、6-(芐基氨基）-2, 4, 5-三 甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(苯基氨基）吡啶-3-醇、6-((2-異丙基苯基）氨 基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-((4-硝基苯基）氨基）吡啶-3-醇、 6-((4-溴代苯基）氨基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(苯基氨基） 批陡-3-醇?xì)滗逅猁}、6_(苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯_5_基氨基）_2, 4, 5-二甲基批 啶-3-醇、6-(二苯基氨基）-2, 4, 5-三甲基吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(吡咯烷-1-基） 吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基）吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6-嗎啉代 吡啶-3-醇、2, 4, 5-三甲基-6- (1H-吡咯-1-基）吡啶-3-醇、以及2, 4, 5-三甲基-6-(甲 基（吡啶-2-基）氨基）吡啶-3-醇。
9. 如權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其中，所述由血管新生引起的疾病為選自于 由如下疾病所組成的組中的任一種：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、角 膜潰瘍、與年齡相關(guān)的黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒 視網(wǎng)膜病變、眼科炎癥、圓錐形角膜、舍格倫綜合征、近視眼科腫瘤、角膜移植片排斥、異常 傷口融合、骨疾病、蛋白尿、腹主動(dòng)脈疾病、由創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)損傷引起的退行性軟骨損失、神經(jīng) 系統(tǒng)的脫髓鞘疾病、肝硬化、腎小球疾病、胚膜早破、炎性腸病、牙周病、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹 窄、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病、阿爾茨海默病、皮膚老化、以及癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移。
【文檔編號(hào)】A61P25/00GK104125946SQ201280070373
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月21日
【發(fā)明者】程炳善, 金貞愛, 金東局, 姜幼拉, 南泰圭 申請(qǐng)人:嶺南大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)