在大腸中特異性崩解的膠囊的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供可高安全性地制備、可在口服給予后在胃和腸中不崩解而在大腸中崩解以釋放其內(nèi)含物的膠囊。本發(fā)明提供一種膠囊，其特征在于，包含：分散或溶解有主藥例如可用于藥劑或功能食品而易于被胃酸或酶滅活的物質(zhì)的內(nèi)含物；和含有天然水溶性聚合物等殼基料和在殼基料中分散的脫乙酰殼多糖粉末的殼。
【專利說明】在大腸中特異性崩解的膠囊

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種在大腸中特異性崩解的膠囊，具體地，涉及一種當(dāng)口服給予時在 胃和小腸中不崩解但是在大腸中崩解以釋放膠囊內(nèi)含物的膠囊。

【背景技術(shù)】
[0002] 包含在膠囊或藥物中的許多主藥嚴(yán)重受到pH、降解酶的影響。尤其是，它們在口服 給予人后經(jīng)過人體的消化器官，并且被分泌物（例如胃酸、膽汁酸、胃蛋白酶、脂肪酶等）降 解。對于藥物或功能食品領(lǐng)域，非常重要的是這樣的主藥被安全運送至人體的靶向部分而 沒有任何降解。
[0003] 迄今為止已存在許多專利申請，例如JP-A-7-2650 (專利文件I)、JP-A-7-10745 (專利文件 2)、JP-A-4-41422 (專利文件 3)、JP-A-4-225922 (專利文件 4)、 開-六-1〇-324642 (專利文件5)、開-4-2〇01-48779 (專利文件6)、開-4-2〇11-1〇5654 (專 利文件 7)、JP-A-7-2701 (專利文件 8)、JP-A-6-179618 (專利文件9)、JP-A-01/10467 (專 利文件10)和JP-A-7-69867 (專利文件11)。
[0004] 專利文件1和2公開了受控釋放藥物和腸溶性包衣的組合，從而在經(jīng)過其中強酸 攻擊藥物的胃之后釋放藥物。在這些專利文件的技術(shù)中，與不具有腸溶性包衣的藥物相比， 在某種程度上控制了釋放起始時間的差異，但是基于個體之間的身體狀況的差異，釋放起 始時間仍不同。
[0005] 專利文件3-7公開了藥物內(nèi)含物被脫乙酰殼多糖（chitosan)包衣覆蓋，隨后脫乙 酰殼多糖包衣被耐胃酸的腸溶性包衣進(jìn)一步覆蓋。通過腸微生物或滲透壓的作用，脫乙酰 殼多糖包衣在大腸中崩解，以在大腸中釋放藥物內(nèi)含物。脫乙酰殼多糖通常在水或有機(jī)溶 劑中不溶解，而是僅在酸溶液中溶解。當(dāng)生產(chǎn)脫乙酰殼多糖包衣時，脫乙酰殼多糖應(yīng)溶解于 酸溶液中，藥物內(nèi)含物應(yīng)被脫乙酰殼多糖酸溶液覆蓋。然而，脫乙酰殼多糖包衣應(yīng)包括少量 的酸并且不能完全排除酸。在脫乙酰殼多糖包衣中存在酸降低包衣的耐酸性，并且對在脫 乙酰殼多糖包衣內(nèi)的內(nèi)含物導(dǎo)致壞的影響。
[0006] 專利文件8提出使用具有40-60%的脫乙?；潭鹊乃苄悦撘阴ざ嗵?，以解決 使用酸溶解脫乙酰殼多糖的問題。水溶性脫乙酰殼多糖不具有足夠耐水性，并且不適合在 大腸中特異性崩解的材料。
[0007] 專利文件9提出了一種用于生產(chǎn)脫乙酰殼多糖-固化的膠囊的方法，所述方法包 括在其中分散有二氧化硅微粒的酸溶液中溶解脫乙酰殼多糖，和通過干燥和固化使其形成 為合適的形狀，接著用堿處理以除去酸殘余物，以解決使用酸溶解脫乙酰殼多糖的問題。然 而，對于實際進(jìn)行該過程，堿處理的同時需要另外的過程（例如，用水漂洗所得到的膠囊， 以除去過量的堿和作為副產(chǎn)物的鹽）。
[0008] 專利文件10提出內(nèi)含物被其中分散有脫乙酰殼多糖粉末的水不溶性聚合物覆 蓋，接著用腸溶性聚合物（即，疏水聚合物）覆蓋，以解決使用酸溶解脫乙酰殼多糖的問題。 由于需要有機(jī)溶劑來溶解疏水聚合物，使用有機(jī)溶劑使得在生產(chǎn)程序中的安全性成為必要 并且導(dǎo)致其它問題，例如除去有機(jī)溶劑，不利地影響膠囊的內(nèi)含物并且增加生產(chǎn)成本。
[0009] 本發(fā)明人提出一種腸溶性膠囊，其中殼由明膠（作為天然水溶性聚合物）和果膠 的混合物形成（參見專利文件11)。然而，該膠囊不是大腸可溶性的。仍期望在大腸中特異 性崩解的膠囊。
[0010] 專利文獻(xiàn) 專利文獻(xiàn)I JP-A-7-2650 專利文獻(xiàn) 2 JP-A-7-10745 專利文獻(xiàn) 3 JP-A-4-41422 專利文獻(xiàn) 4 JP-A-4-225922 專利文獻(xiàn) 5 JP-A-10-324642 專利文獻(xiàn) 6 JP-A-2001-48779 專利文獻(xiàn) 7 JP-A-2011-105654 專利文獻(xiàn)8 JP-A-7-2701 專利文獻(xiàn) 9 JP-A-6-179618 專利文獻(xiàn) 10 JP-A-01/10467 專利文獻(xiàn) 11 JP-A-7-69867。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明是要得到在口服給予后在胃和小腸中不崩解而在大腸中特異性崩解的膠 囊。此外，膠囊安全并且容易地生產(chǎn)。本發(fā)明是要解決與以上提及的常規(guī)的膠囊相關(guān)的問 題。
[0012] 作為為了實現(xiàn)以上目的的大量研究的結(jié)果，通過將天然水溶性聚合物和其中分散 的脫乙酰殼多糖粉末用作殼材料，本發(fā)明人提供在口服給予后在胃和小腸中不崩解而在大 腸中特異性崩解的膠囊，其中膠囊安全并且容易地生產(chǎn)，并且不使用有機(jī)溶劑得到膠囊。
[0013] 本發(fā)明提供一種在大腸中特異性崩解的膠囊，所述膠囊包含含有主藥的內(nèi)含物和 覆蓋所述內(nèi)含物的殼，所述殼包含作為殼基料的天然水溶性聚合物和在天然水溶性聚合物 中分散的脫乙酰殼多糖粉末。
[0014] 為了實施本發(fā)明，優(yōu)選天然水溶性聚合物可優(yōu)選為第一天然水溶性聚合物和第二 天然水溶性聚合物的混合物，其中所述第一天然水溶性聚合物選自明膠、角叉菜膠、淀粉、 瓊脂、支鏈淀粉、改性淀粉、海藻酸、甘露聚糖和它們的混合物，所述第二天然水溶性聚合物 選自果膠、胞外多糖膠（gellan gum)、凝膠多糖（cardlan)和它們的混合物。
[0015] 本發(fā)明的膠囊還可包含增塑劑。
[0016] 脫乙酰殼多糖粉末可優(yōu)選來源于動物或植物，并且基于干燥的殼的總重量以 1-27%質(zhì)量的量包含，所述第二天然水溶性聚合物基于干燥的殼的總重量以1-24%質(zhì)量的 量包含。
[0017] 此外，以上天然水溶性聚合物可優(yōu)選為明膠作為第一天然水溶性聚合物和果膠作 為第二水溶性聚合物的組合。
[0018] 另外，在所述內(nèi)含物和所述殼之間可優(yōu)選存在中間層。
[0019] 本發(fā)明的主藥可優(yōu)選選自多肽藥物、雙歧桿菌、乳桿菌、乳鐵蛋白和納豆激酶 (nattokinase)ο
[0020] 主藥可優(yōu)選選自雙歧桿菌和乳桿菌。
[0021] 本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)膠囊的方法，所述方法包括向冷卻溶液中噴射含有主藥的 內(nèi)含物和殼溶液的溶液液滴，所述殼溶液含有作為殼基料的天然水溶性聚合物和在天然水 溶性聚合物中分散的脫乙酰殼多糖粉末。
[0022] 通過將天然水溶性聚合物和其中分散的脫乙酰殼多糖粉末用作殼材料，本發(fā)明提 供在口服給予后在胃和小腸中不崩解而在大腸中特異性崩解的膠囊。此外，膠囊安全和容 易地生產(chǎn)，并且不使用有機(jī)溶劑得到膠囊。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0023] 圖1為顯示根據(jù)第12版日本藥典的崩解測試的膠囊崩解測試結(jié)果的膠囊顯微照 片。

【具體實施方式】
[0024] 本發(fā)明涉及一種膠囊，所述膠囊包含含有主藥的內(nèi)含物和覆蓋所述內(nèi)含物的殼， 所述殼包含作為殼基料的天然水溶性聚合物和在天然水溶性聚合物中分散的脫乙酰殼多 糖粉末。
[0025] 用于本發(fā)明的膠囊的殼材料的天然水溶性聚合物可為第一水溶性聚合物和第二 水溶性聚合物的組合，第一水溶性聚合物提供機(jī)械強度、殼形成能力和粘著性，而第二水溶 性聚合物提供針對胃酸的耐酸性。第一水溶性聚合物包括明膠、角叉菜膠、淀粉、瓊脂、支鏈 淀粉、改性淀粉、海藻酸、甘露聚糖和它們的混合物。第二水溶性聚合物包括果膠、胞外多糖 膠、凝膠多糖和它們的混合物。
[0026] 第一水溶性聚合物可基于干燥后殼的總重量以1-98%質(zhì)量的量存在，優(yōu)選2-85% 質(zhì)量，更優(yōu)選3-70%質(zhì)量。低于1%質(zhì)量的量降低所得到的膠囊的強度，而大于98%質(zhì)量的 量在大腸中不能提供耐酸性和崩解性質(zhì)。
[0027] 第二水溶性聚合物可基于干燥的殼的總重量以1-24%質(zhì)量的量存在，優(yōu)選2-18% 質(zhì)量，更優(yōu)選3-6%質(zhì)量。低于1%質(zhì)量的量不能提供足夠的耐酸性，而大于24%質(zhì)量的量提 高殼溶液的粘度，并且使得難以生產(chǎn)膠囊。
[0028] 脫乙酰殼多糖可通過使殼多糖（chitin)脫乙?；玫?。脫乙酰化可通過在濃 堿中加熱而進(jìn)行。殼多糖為其中N-乙?；?D-葡糖胺用β-1，4-鍵線性鍵合的多糖，殼多 糖包含在螃蟹或蝦的殼、昆蟲的外層、墨魚的骨骼結(jié)構(gòu)、真菌（例如蘑菇）的細(xì)胞壁中。用 于本發(fā)明的脫乙酰殼多糖可來源于動物或植物。
[0029] 用于本發(fā)明的膠囊的脫乙酰殼多糖粉末的粒徑為：90%以上通過具有22 μπι (580 目）的孔的篩至90%以上通過具有355 μ m (42目）的孔的篩，優(yōu)選90%以上通過具有45 μπι (330目）的孔的篩至90%以上通過具有250 μπι (60目）的孔的篩，更優(yōu)選90%以上 通過具有75 μ m (200目）的孔的篩至90%以上通過具有180 μ m (83目）的孔的篩。當(dāng) 脫乙酰殼多糖粉末小于下限時，脫乙酰殼多糖使得天然水溶性聚合物溶液具有高粘度，當(dāng) 其分散時，使得難以形成膠囊。當(dāng)脫乙酰殼多糖粉末大于上限時，難以在殼溶液中均勻分散 脫乙酰殼多糖和形成膠囊。較大的脫乙酰殼多糖在大腸中不能提供足夠的崩解性質(zhì)。
[0030] 脫乙酰殼多糖粉末可基于干燥的殼的總量以1-27%質(zhì)量的量存在，優(yōu)選3-18%質(zhì) 量，更優(yōu)選6-12%質(zhì)量。低于1%質(zhì)量的量在大腸中不顯示崩解性質(zhì)，而大于27%質(zhì)量的量 不能形成膠囊。
[0031] 膠囊殼可含有增塑劑，以在干燥的條件下具有柔韌性。增塑劑的實例有甘油、山梨 糖醇等。增塑劑可基于干燥的殼的總重量以1-50%質(zhì)量的量存在于膠囊殼中，優(yōu)選5-40% 質(zhì)量，更優(yōu)選15-30%質(zhì)量。當(dāng)量低于1%質(zhì)量時，膠囊殼不耐真空干燥，并且在殼干燥后不 顯示足夠的柔韌性，導(dǎo)致殼裂化。當(dāng)量大于50%質(zhì)量時，膠囊殼太軟并且將粘著或者在升高 的溫度下將熔融。
[0032] 本發(fā)明的膠囊的殼可優(yōu)選含有添加劑，例如有機(jī)酸、無機(jī)酸、pH調(diào)節(jié)劑、具有二價 離子的化合物或它們的混合物，以對于在胃的消化液中鹽酸的濃度低的胃酸缺乏或胃酸過 少的人，獲得大腸崩解性質(zhì)。在有機(jī)酸的情況下，膠囊表面可涂布有有機(jī)酸或者可浸沒在上 述添加劑的溶液中。
[0033] 在干燥后，本發(fā)明的膠囊的殼厚度為10-600 μ m，優(yōu)選30-400 μ m，更優(yōu)選40-250 μ m。低于10 μ m的殼厚度降低殼強度，而大于600 μ m的殼厚度降低內(nèi)含物的量并且不 能提供足夠的崩解。
[0034] 本發(fā)明的膠囊內(nèi)含物的主藥優(yōu)選在大腸中被吸收，并且通過大腸和口之間的pH 改變或分泌物（例如胃酸、膽汁酸、蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶等）而降解、分解或活性降低。 主藥可為用于潰瘍性結(jié)腸炎的肽藥物或治療藥物，其優(yōu)選在大腸中被吸收。主藥還可為通 過胃酸或酶（例如雙歧桿菌、乳桿菌、蛋白質(zhì)（例如乳鐵蛋白）和納豆激酶）降解的物質(zhì)。
[0035] 本發(fā)明的膠囊的內(nèi)含物優(yōu)選為主藥在疏水材料中的懸浮液，其在環(huán)境溫度下不能 流動。主藥懸浮于疏水材料中的原因在于，內(nèi)含物不會嚴(yán)重地受到在膠囊的生產(chǎn)過程中存 在的大量的水的影響。疏水材料的實例為可食用氫化油、蔗糖脂肪酸酯（SAIB)、甘油脂肪 酸酯，它們的混合物等。優(yōu)選的疏水材料為氫化椰油（WITOCAN-H，WIT0CAN-42/44 ;HuelS Company)〇
[0036] 主藥與疏水材料的懸浮液被在大腸中特異性崩解的殼包封。不限制包封的過 程，但是滴注方法包括向固化溶液中噴射含有主藥的內(nèi)含物和含有作為殼基料的天然水 溶性聚合物和在天然水溶性聚合物中分散的脫乙酰殼多糖粉末的殼溶液的溶液液滴。滴 注方法通常使用雙共軸噴嘴或三重共軸噴嘴（參見JP-A-49-059789、JP-A-51-008176和 JP-A-60-172343)。包封還可通過用由本發(fā)明的殼溶液形成的兩個半殼覆蓋所述內(nèi)含物而 進(jìn)行。
[0037] 當(dāng)三重共軸噴嘴用于生產(chǎn)本發(fā)明的膠囊時，內(nèi)含物從最內(nèi)噴嘴流出，殼溶液從最 外噴嘴流出，而氫化油從中間的噴嘴流出。所得到的膠囊具有三層結(jié)構(gòu)，氫化油的中間層保 護(hù)內(nèi)含物的最內(nèi)層。本發(fā)明的膠囊可具有四層以上的層結(jié)構(gòu)，其中四重共軸噴嘴或更多重 共軸噴嘴用于生產(chǎn)膠囊。
[0038] 將所得到的膠囊在5_30°C的溫度下空氣干燥2-12小時。在空氣干燥后，膠囊可經(jīng) 歷真空干燥或真空冷凍干燥。真空干燥可在0. 5-0. 002 MPa下進(jìn)行，而真空冷凍干燥可在 低于-20°C的溫度下進(jìn)行。不限制真空（冷凍）干燥的時間，但是通?？蛇M(jìn)行5-60小時，優(yōu) 選24-48小時。低于5小時的時間不足以干燥膠囊，并且存在于殼中的水嚴(yán)重影響膠囊的 內(nèi)部。
[0039] 不限制本發(fā)明的膠囊的尺寸，但是通?？稍?.3-10 mm范圍內(nèi)，優(yōu)選1-8 mm。低于 0.3 _的膠囊尺寸太小而不能覆蓋足夠量的內(nèi)含物，而大于0.8 _的膠囊尺寸難以吞下。
[0040] 本發(fā)明的膠囊在大腸中特異性崩解，但是不具有例如膠囊的最外層按照從口開始 通過胃和小腸到達(dá)大腸的順序崩解的簡單的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的膠囊中，殼材料包含賦予膠 囊優(yōu)良的機(jī)械強度、成膜性質(zhì)和粘著性的第一天然水溶性聚合物（例如明膠、角叉菜膠和 淀粉）的凝膠和賦予膠囊耐酸性（尤其是耐胃酸）的第二天然水溶性聚合物（例如果膠） 的凝膠的復(fù)合基質(zhì)，在復(fù)合基質(zhì)中分散有脫乙酰殼多糖粉末。
[0041] 首先，由于在具有胃酸的胃中pH非常低，第一天然水溶性聚合物因為第一聚合物 不耐酸而被胃酸部分降解，但是具有耐酸性的第二天然水溶性聚合物與保護(hù)的中間層（如 果有的話）組合保護(hù)內(nèi)含物。在天然水溶性聚合物中分散的脫乙酰殼多糖通過酸溶液變?yōu)?脫乙酰殼多糖溶膠（溶液），但是存在于耐酸性殼的基質(zhì)內(nèi)，并且不流出膠囊的外部。膠囊 到達(dá)小腸，PH升高，以崩解耐酸的殼，而在耐酸的殼中分散的脫乙酰殼多糖溶膠凝膠化，以 形成脫乙酰殼多糖膜。與中間層（如果有的話）組合，脫乙酰殼多糖膜在該階段的確保護(hù) 內(nèi)含物。當(dāng)膠囊到達(dá)大腸時，脫乙酰殼多糖膜受到由存在于大腸中的厭氧微生物產(chǎn)生的有 機(jī)酸和酶（例如，溶菌酶（Iizoenzyme))的攻擊（參見JP-A-06-179681)而分解，中間層也 降解以流出膠囊的內(nèi)含物。這由圖1證明，圖1顯示在根據(jù)日本藥典的第12版的膠囊崩解 測試后的膠囊照片。在圖1中，本發(fā)明的膠囊在pH 1. 2胃內(nèi)樣溶液中浸沒2小時后和在pH 6. 8小腸內(nèi)樣溶液中浸沒2小時后均不崩解。
[0042] 在口服給予后，本發(fā)明的膠囊通過耐胃酸的第二天然水溶性聚合物的殼膜在胃中 保護(hù)內(nèi)含物。膠囊到達(dá)PH升高的小腸，第二天然水溶性聚合物的耐酸膜崩解，而在天然水 溶性聚合物中分散的脫乙酰殼多糖溶膠凝膠化，以形成脫乙酰殼多糖殼。脫乙酰殼多糖殼 隨后保護(hù)膠囊的內(nèi)含物。脫乙酰殼多糖殼隨后通過存在于大腸中的厭氧微生物產(chǎn)生的有機(jī) 酸和酶（例如，溶菌酶）崩解，以釋放膠囊的內(nèi)含物。本發(fā)明的膠囊具有優(yōu)良的性質(zhì)，在人 體中連續(xù)形成適合每一個消化器官的保護(hù)性殼層。含有脫乙酰殼多糖的常規(guī)的膠囊需要復(fù) 雜的處理，例如用堿中和處理以及過量堿的漂洗和除去處理（參見JP-A-06-179618等），但 是本發(fā)明的膠囊根本不需要這樣的處理過程。 實施例
[0043] 實施例1 (i)生產(chǎn)膠囊 (a)內(nèi)含物溶液：在34°C于氫化油中與寡糖一起分散長雙歧桿菌的市售可得的細(xì)菌 粉末（有機(jī)體的數(shù)量為I. 5X IO11個/g :通過冷凍干燥長雙歧桿菌有機(jī)體與保護(hù)劑的混合 物而得到）。
[0044] (b)殼溶液：通過混合表1顯示的成分得到殼溶液。
[0045] 制備三重共軸噴嘴，其中將內(nèi)含物溶液（a)放入最內(nèi)噴嘴中，將熔點為43°C的氫 化油的溶液放入中間噴嘴中，將殼溶液放入最外噴嘴中。將三種溶液流滴入冷卻且流動的 油溶液中，以形成具有三層結(jié)構(gòu)的無縫膠囊，其平均直徑為1.8 mm。
[0046] 將無縫的膠囊在20°C下空氣干燥6小時，隨后在0.4 MPa真空度下真空干燥24小 時，直至膠囊的水分活度（Aw)值為0. 1以下。本文使用的Aw值指直接有助于化學(xué)反應(yīng)、微 生物的生長等的水的指數(shù)，其由可得自瑞士Rotronic AG的水分活度測量儀器Hygro Lab 2 測定。Aw值不是樣品的實際水含量，可認(rèn)為是樣品中水的自由度。
[0047] (ii)崩解測試（日本藥典，第丨2版） 將膠囊放入可得自Toyama Sangyou Co. ,Ltd.的崩解測試機(jī)NT-60H中，并且在如下的 胃樣測試溶液（a)中浸沒2小時，接著在如下的腸樣測試溶液（b)中浸沒1小時。
[0048] (a)胃樣測試溶液：pH 1. 2 (b)腸樣測試溶液：ρΗ 6. 8 通過顯微鏡（8倍）觀察在測試溶液（a)中浸沒后的膠囊，隨后通過顯微鏡觀察在測試 溶液（b)中浸沒后的膠囊。照片示于圖1。
[0049] (iii)儲存測試 將如上得到的膠囊在40°C下保持給定的天數(shù)，以測定隨著時間推移的穩(wěn)定性。時間天 數(shù)與存活微生物的數(shù)量的關(guān)系示于表2。
[0050] 實施例2-4 基本上如實施例1中描述地得到膠囊，不同之處在于殼成分變?yōu)樵诒?中描述的那些。 進(jìn)行相同的測試，結(jié)果示于表2和圖1，不同之處在于實施例2不顯示圖1的照片，并且實施 例4不進(jìn)行表2的儲存測試。
[0051] 比較例1 基本上如實施例1中描述地得到膠囊，不同之處在于殼成分變?yōu)樵诒?的比較例1中 描述的那些，其中未配制脫乙酰殼多糖粉末。進(jìn)行相同的測試，結(jié)果示于表2和圖1。
[0052] 表 1

【權(quán)利要求】
1. 一種在大腸中特異性崩解的膠囊，所述膠囊包含含有主藥的內(nèi)含物和覆蓋所述內(nèi) 含物的殼，所述殼包含作為殼基料的天然水溶性聚合物和在所述天然水溶性聚合物中分散 的脫乙酰殼多糖粉末。
2. 權(quán)利要求1的膠囊，其中所述天然水溶性聚合物為第一天然水溶性聚合物和第二 天然水溶性聚合物的混合物，其中所述第一天然水溶性聚合物選自明膠、角叉菜膠、淀粉、 瓊脂、支鏈淀粉、改性淀粉、海藻酸、甘露聚糖和它們的混合物，所述第二天然水溶性聚合物 選自果膠、胞外多糖膠、凝膠多糖和它們的混合物。
3. 權(quán)利要求1或2的膠囊，其中，所述膠囊還包含增塑劑。
4. 權(quán)利要求3的膠囊，其中所述脫乙酰殼多糖粉末來源于動物或植物，并且基于干燥 的殼的總重量以1-27%質(zhì)量的量包含，所述第二天然水溶性聚合物基于干燥的殼的總重量 以1-24%質(zhì)量的量包含。
5. 權(quán)利要求3或4的膠囊，其中所述天然水溶性聚合物為作為第一天然水溶性聚合物 的明膠和作為第二水溶性聚合物的果膠的組合。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項的膠囊，其中在所述內(nèi)含物和所述殼之間存在中間層。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項的膠囊，其中所述主藥選自多肽藥物、雙歧桿菌、乳桿菌、乳 鐵蛋白和納豆激酶。
8. 權(quán)利要求7的膠囊，其中所述主藥選自雙歧桿菌和乳桿菌。
9. 一種生產(chǎn)權(quán)利要求1的膠囊的方法，所述方法包括向冷卻溶液中噴射含有主藥的 內(nèi)含物溶液和殼溶液的溶液液滴，所述殼溶液含有作為殼基料的天然水溶性聚合物和在所 述天然水溶性聚合物中分散的脫乙酰殼多糖粉末。
【文檔編號】A61K38/45GK104321052SQ201280073538
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】釜口良誠, 水谷勝史 申請人:森下仁丹株式會社