專利名稱：一類炔亞甲基吲哚-2-酮類衍生物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類炔亞甲基吲哚-2-酮類衍生物用于制備藥物的用途，具體涉及其作為膽堿酯酶抑制劑類藥物的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默癥(Alzheimer’ s disease, AD)又稱老年性癡呆,是一種在老年期發(fā)生的以慢性、進(jìn)行性神經(jīng)退變?yōu)樘卣鞯募膊?，其臨床表現(xiàn)主要為記憶、認(rèn)知、語(yǔ)言、行為障礙以及人格改變等。隨著老齡化社會(huì)的到來，其發(fā)病率與日俱增，現(xiàn)已成為繼腫瘤、心臟病、腦 血管病之后引起老年人死亡的第四大疾病。關(guān)于AD的致病機(jī)制有多種學(xué)說，其中較為主流的膽堿能學(xué)說認(rèn)為AD患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)一乙酰膽堿(Acetylcholine, ACh)缺失導(dǎo)致AD患者認(rèn)知功能下降,記憶能力喪失。膽堿酯酶(Cholineterase, ChE)是生物神經(jīng)傳導(dǎo)中的一種關(guān)鍵性的酶,在膽堿能突觸間，該酶降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用，保證神經(jīng)信號(hào)在生物體內(nèi)的正常傳遞。膽堿酯酶依其催化底物的特異性分為乙酰膽堿酯酶(Acetylcholineterase,AChE)和丁酰膽堿酯酶(Butylcholineterase, BuChE)。膽堿酯酶會(huì)催化乙酰膽堿的裂解反應(yīng)，導(dǎo)致乙酰膽堿的缺失、神經(jīng)信號(hào)傳遞失敗。目前對(duì)老年癡呆的藥物治療主要是利用乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)抑制AChE活性，延緩ACh水解的速度，提高突觸間隙ACh的水平，從而發(fā)揮對(duì)A D的治療作用。乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEIs)主要有他克林及其類似物、氨基甲酸酯類、生物堿類、芐基哌啶類，而3位炔亞甲基取代的吲哚-2-酮類化合物作為乙酰膽堿酯酶抑制劑還未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明使用吲哚-2-酮衍生物在溫和條件下與炔醛衍生物反應(yīng)，在三乙胺催化下發(fā)生加成反應(yīng)，制得單一 E式構(gòu)型的通式I化合物，其反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.下述通式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，以及含有通式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療與膽堿酯酶抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用
2.權(quán)利要求1的化合物，其中藥學(xué)上可接受的鹽包括通式I化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來酸或苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸或杏仁酸。
3.權(quán)利要求1的用途，其中與膽堿酯酶抑制劑有關(guān)的疾病是阿爾茨海默病、精神分裂癥、慢性腦損傷、面癱、偏癱等。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及單一E式構(gòu)型3位炔亞甲基取代的吲哚-2-酮類化合物、含有這些化合物的藥用組合物的醫(yī)療用途，特別是作為膽堿酯酶抑制劑的用途。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，此類化合物具有良好的膽堿酯酶抑制活性，在治療阿爾茨海默病、精神分裂癥、慢性腦損傷、面癱、偏癱等領(lǐng)域有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P25/18GK103006642SQ201310000028
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月4日
發(fā)明者周慶發(fā), 查曉明, 儲(chǔ)雪平, 葛飛飛, 康迪, 陸濤, 徐云根, 張陸勇 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)