專利名稱：苯丙氨酸類衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化合物的合成，主要涉及具有二肽基肽酶-1V(Dipeptidylpeptidase IV，DPP-1V)抑制活性的苯丙氨酸類衍生物的制備方法，以及所述化合物在制備治療或預(yù)防與DPP-1V有關(guān)的疾病藥物中的應(yīng)用，例如糖尿病特別是2型糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病是目前嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病之一，且發(fā)病率仍在逐年攀升，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測全球糖尿病患者已達(dá)1. 94億人，到2030年，這一數(shù)字將增至3. 66億，其中90 %以上的患者為2型糖尿病。我國的糖尿病患者已逾9000萬人，位居全球第二位。如果不及時(shí)治療，將會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，給患者的生活帶來影響。盡管糖尿病的發(fā)病因素尚不明確，但慢性高血糖、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌相對(duì)不足等是糖尿病的主要特征。除生活方式干預(yù)外，糖尿病患者主要通過注射胰島素及口服降糖藥物來維持血糖平衡。臨床上目前常用的口服降糖藥物主要有胰島素分泌促進(jìn)劑(磺酰脲類和格列酮類)、胰島素敏化劑(雙胍類和噻唑烷酮類)和碳水化合物調(diào)節(jié)劑(α-糖苷酶抑制劑)。但是，這些藥物在臨床應(yīng)用上都伴有嚴(yán)重的低血糖、體重增加和胃腸道副作用等，因此，急需開發(fā)新型的降糖藥物。近年來，隨著對(duì)糖尿病病因的不斷深入研究，人們發(fā)現(xiàn)了多種防治糖尿病的新靶點(diǎn)，其中，二肽基肽酶IV(Dip印tidyl peptidase IV，DPP-1V)是一個(gè)引人關(guān)注和極具開發(fā)潛力的靶點(diǎn)。DPP-1V是一種特殊的絲氨酸蛋白酶，能特異性降解調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)的胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like peptide I, GLP-1),使其失活。選擇性抑制DPP-1V可增加GLP-1的濃度并延長其半衰期，進(jìn)而改善和緩解糖尿病癥狀，且不出現(xiàn)其他糖尿病藥物所引起的體重增加和低血糖等副作用。因此，以DPP-1V為靶點(diǎn)的小分子抑制劑研究備受青睞。到目前為止，已有5個(gè)小分子DPP-1V抑制劑先后被批準(zhǔn)上市，數(shù)個(gè)小分子DPP-1V抑制劑進(jìn)入不同的臨床研究階段，這些抑制劑在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出明顯的降糖效果和耐受性。因此，設(shè)計(jì)、合成小分子DPP-1V抑制劑作為抗糖尿病藥物已成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)(M. Pal, etal.，Bioorg. Med. Chem. , 2009，17, 1783-1802; Y. Liuj et al.，Curr· Med. Chem.,2012，19, 3982-3999)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一類結(jié)構(gòu)新穎并具有DPP-1V抑制活性的苯丙氨酸類衍生物及其生理可接受的鹽，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)通式
權(quán)利要求
1.一類苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的鹽，具有以下結(jié)構(gòu)通式V
2.一類苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實(shí)現(xiàn)起始原料化合物I在Pd(PPh3)2Cl2和CuI的催化下與三甲基娃乙炔發(fā)生Sonogashira 反應(yīng)，得到化合物II，用三乙胺或乙腈作為溶劑，反應(yīng)溫度控制在室溫，反應(yīng)時(shí)間為廣3小時(shí)；化合物II脫去三甲基硅保護(hù)基，得到化合物III，fc-Bu4)NF用作脫硅試劑，THF用作溶劑，反應(yīng)溫度為室溫，時(shí)間為O. 5^3小時(shí)；化合物III在CuSO4 · 5H20和抗壞血酸鈉催化下， 與多種疊氮化合物在乙醇溶液中發(fā)生反應(yīng)，得到化合物IV，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為2 8小時(shí)；化合物IV在酸性條件下脫去Boc保護(hù)基，得到目標(biāo)化合物V，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為Γ2小時(shí)；反應(yīng)式
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的鹽的制備方法，其特征在于，具體通過以下步驟制備(I)化合物I與三甲基娃乙炔，在Pd(PPh3)2Cl2和CuI催化下發(fā)生Sonogashira反應(yīng)得到化合物II，化合物I與三甲基硅乙炔的投料比為1:廣1:3，化合物I與催化劑的投料比為 100:1 10:1，用Et3N或乙腈作溶劑；(2)化合物II在(Z7-Bu4)NF存在下，脫去硅保護(hù)基得到化合物III，化合物II與(Z7-Bu4) NF的投料比為1:2 1:10，用THF作溶劑；(3)化合物III在CuSO4· 5H20和抗壞血酸鈉催化下與R3N3發(fā)生click反應(yīng)得到化合物IV，化合物III與R3N3的投料比為1: Γ1: 5，化合物111與催化劑的投料比為20: Γ10:1， 用乙醇、水、乙腈等作溶劑；(4)化合物IV在酸性溶液中脫去Boc保護(hù)基，得到目標(biāo)化合物V，酸性體系選用 CF3C00H/CH2Cl2、Et0Ac/HCl、Et20/HCl 或 Dioxane/HCl ；反應(yīng)式及R1, R2和R3的定義同權(quán)利要求2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一類苯丙氨酸衍生物及其生理可接受的鹽在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一類苯丙氨酸類衍生物及其生理可接受的鹽，以碘代苯丙氨酸衍生物為起始原料，通過Sonogashira偶聯(lián)和去保護(hù)兩步反應(yīng)得到端炔化合物。該端炔化合物進(jìn)一步與疊氮化合物發(fā)生click反應(yīng)，得到1,2,3-三唑衍生物，再經(jīng)去保護(hù)，以較高的收率得到目標(biāo)化合物。初步的藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的化合物對(duì)DPP-IV有強(qiáng)的抑制活性，可在制備抗2型糖尿病藥物中的應(yīng)用，作為結(jié)構(gòu)全新的DPP-IV抑制劑。本發(fā)明合成的路線設(shè)計(jì)合理、簡短，反應(yīng)條件溫和，有利于節(jié)能環(huán)保，易于純化處理，收率較高，適于實(shí)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如下。
文檔編號(hào)A61K31/4192GK103012379SQ201310000108
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月1日
發(fā)明者胡永洲, 劉洋, 李佳, 吳昊姝, 劉滔 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)