專利名稱：用于治療神經(jīng)疾病的軟膠囊劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療神經(jīng)疾病的軟膠囊劑。
背景技術(shù)：
神經(jīng)元損傷、神經(jīng)變性疾病和綜合征(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)(Friedrich’s ataxia)、腦和脊髓損傷及神經(jīng)外傷、中風(fēng)、帕金森病、酒精中毒和發(fā)作性睡病(narcol印sy)、術(shù)后恢復(fù)綜合征和麻醉后恢復(fù)綜合征)及許多其它病癥需要有效的治療和預(yù)防。術(shù)后中風(fēng)和認(rèn)知缺陷(POSCD)綜合征是常見的，特別是在進(jìn)行大范圍外科手術(shù)如心臟手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年人中。在北美洲，每年進(jìn)行超過(guò)250萬(wàn)例這樣的外科手術(shù)，而POS⑶的發(fā)病率超過(guò)30%。存在對(duì)介入療法的迫切需要，而對(duì)于這種使人痛苦的術(shù)后病癥還沒(méi)有足夠的治療選擇。在美國(guó)，僅就心臟手術(shù)而言每年就進(jìn)行超過(guò)200萬(wàn)例外科手術(shù)。長(zhǎng)效麻醉藥的麻醉后恢復(fù)通常導(dǎo)致患者處于顯著的定向力障礙和認(rèn)知功能受損的狀態(tài)中并持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)期。即使出現(xiàn)了較新的短效麻醉藥，也沒(méi)有緩解老年外科手術(shù)患者的麻醉后作用。手術(shù)后嚴(yán)重不良事件(包括認(rèn)知缺陷和中風(fēng))的發(fā)病率高達(dá)大范圍外科手術(shù)的30-35%，這導(dǎo)致了廣泛且延長(zhǎng)的住院期和受影響的患者及其健康護(hù)理提供者的嚴(yán)重生活質(zhì)量問(wèn)題。將麻醉后中風(fēng)從約2. 5%降低至1. 5%或者將手術(shù)后認(rèn)知缺陷基本上從目前的約30%降低的能力可產(chǎn)生顯著的成本節(jié)約和生活質(zhì)量管理問(wèn)題的改善。現(xiàn)在有大量證據(jù)表明許多老年患者在手術(shù)后經(jīng)受認(rèn)知衰退。在針對(duì)年齡>70歲患者的全膝置換術(shù)進(jìn)行的全身麻醉對(duì)比硬膜外麻醉(具有鎮(zhèn)靜作用)的前瞻性隨機(jī)化試驗(yàn)中，當(dāng)用心理測(cè)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，4-6%的患者在麻醉和外科手術(shù)后六個(gè)月的認(rèn)知性能比外科手術(shù)前的基線差。另一項(xiàng)大型的前瞻性對(duì)照國(guó)際研究證實(shí)9. 9%的患者 在手術(shù)后三個(gè)月有認(rèn)知缺陷，而年齡匹配的對(duì)照組中只有約3%有類似的損傷。在年齡超過(guò)75歲的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手術(shù)后有持續(xù)的認(rèn)知缺陷。在許多情況下，與缺氧有關(guān)的神經(jīng)變性是由于血液循環(huán)減少而引起的，并伴有自由基的過(guò)量和對(duì)線粒體活性的抑制。抗氧化劑被認(rèn)為是減少由于大范圍全身麻醉而引起的腦損傷的可能保護(hù)劑。各種物質(zhì)一抗氧化劑和自由基清除劑一已經(jīng)在體外細(xì)胞培養(yǎng)物、離體腦切片和體內(nèi)動(dòng)物模型中得到了測(cè)試。在這些實(shí)驗(yàn)中，艾地苯醌顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著地保護(hù)腦細(xì)胞不受氧化性損傷。艾地苯醌的口服形式作為肝保護(hù)劑用于治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)中的心肌萎縮，并且在有限的程度上用于治療阿爾茨海默病[美國(guó)專利5，916，925 “Pharmaceutical composition for treatment of dementia，，和美國(guó)專利
6,133, 322Rustin P.等人，“Quinone derivatves for treating or preventing diseasesassociated with ironoverload，，]。在對(duì)九位患有腦血管疾病的患者進(jìn)行的小型人類研究中，每日給予90mg的艾地苯醌，并且監(jiān)測(cè)腦電圖和臨床癥狀。結(jié)果表明艾地苯醌的補(bǔ)充給藥對(duì)這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產(chǎn)生了改善。艾地苯醌保護(hù)培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元使之不發(fā)生壞死性變性。其甚至當(dāng)在NMDA脈沖后30分鐘再施用時(shí)仍可挽救皮層神經(jīng)元，這表明所述藥物干擾了由于過(guò)度刺激興奮性氨基酸受體而觸發(fā)的毒性反應(yīng)鏈。對(duì)患有弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的患者口服給予艾地苯醌(每日5mg/kg并持續(xù)8周)顯著地減少了氧化性DNA損傷的標(biāo)志。艾地苯醌在每日給予5mg/kg并持續(xù)4-9個(gè)月的三位患者中預(yù)防了鐵誘導(dǎo)的脂過(guò)氧化和心肌損傷，從而導(dǎo)致這些患者中左心室擴(kuò)大的降低。在細(xì)胞培養(yǎng)物實(shí)驗(yàn)中，艾地苯醌清除了各種自由基種類。艾地苯醌還與高價(jià)態(tài)種類的肌紅蛋白或血紅蛋白進(jìn)行氧化還原偶聯(lián)，從而預(yù)防了由這些種類促進(jìn)的脂質(zhì)過(guò)氧化。同樣地，已顯示艾地苯醌抑制了由ADP-鐵復(fù)合物或有機(jī)氫過(guò)氧化物誘導(dǎo)的微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化。己顯示艾地苯醌如此預(yù)防了細(xì)胞色素P450的破壞，所述細(xì)胞色素P450的破壞另外會(huì)伴隨脂質(zhì)過(guò)氧化。已經(jīng)報(bào)道在通過(guò)大鼠基底前腦中的腦栓塞形成、腦缺血或損傷而產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，艾地苯醌改善了學(xué)習(xí)和記憶紊亂，所述基底前腦為投射到大腦皮層、海馬和杏仁核中的乙酰膽堿神經(jīng)元系統(tǒng)的起源區(qū)域。在臨床測(cè)試中，艾地苯醌被認(rèn)為對(duì)于降低心理缺陷(如記憶保持的衰退和定向障礙)是有效的。本領(lǐng)域仍然期待有用于與艾地苯醌所能治療的疾病相關(guān)的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于與艾地苯醌所能治療的疾病相關(guān)的方法。在一個(gè)方面，本 發(fā) 明提供了一種藥物組合物，其為軟膠囊劑，其包括藥液以及將該藥液密封的軟膠囊殼，所述藥液中包含作為活性成份的艾地苯醌。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述藥液中艾地苯醌的濃度為l-40%(w/w)，l-20%(w/w),優(yōu)選 2-15%(w/w),優(yōu)選 3-10%(w/w)。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述藥液中包含1-40%(優(yōu)選1_20%，優(yōu)選2-15%，優(yōu)選3-10%)的艾地苯醌，以及任選的藥學(xué)可接受的輔料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)可接受的輔料是軟膠囊劑內(nèi)容物輔料。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥學(xué)可接受的輔料選自植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、軟脂酸甘油酯、中鏈酸甘油酯等)、礦物油(例如液狀石蠟)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蓖麻油、蜂蠟、固體石蠟、氫化植物油、植物油、司盤類(例如司盤2(Γ85)、吐溫類(例如吐溫2(Γ85)、卵磷脂、維生素Ε、水、聚乙二醇(例如分子量為200 20000的聚乙二醇，例如分子量為200 2000的聚乙二醇，例如分子量為20(Γ600的聚乙二醇)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其組合。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼包含明膠和增塑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量為200^1000的聚乙二醇，例如分子量為20(Γ600的聚乙二醇)、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述明膠和增塑劑的重量比為I (O. 3 O. 8)，優(yōu)選I (O. 35 O. 75)，優(yōu)選I (O. 4 0· 7)，優(yōu)選 I (O. 42 O. 58)。
根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼還包含選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼是由包括下列的材料制成的明膠、±曾塑劑、和水，以及任選的選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量為20(Tl000的聚乙二醇，例如分子量為20(Γ600的聚乙二醇)、或其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述明膠和增塑劑使用的重量比為1: (O. 3^0. 8)，優(yōu)選I (O. 35 O. 75)，優(yōu)選I (O. 4 O. 7)，優(yōu)選I (O. 42 O. 58)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述明膠和水使用的重量比為I (0. 6 1. 5)，優(yōu)選I (0. 75 L 25)，優(yōu)選1:(0. 8 1. 2)。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述防腐劑與所述明膠的重量比為((Γ5) :100，優(yōu)選(O 2. 5) :100，優(yōu)選(O 2) :100，優(yōu)選((Tl) :100，優(yōu)選(0 0· 5) 100o根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中在計(jì)算所述明膠的重量時(shí)，是以干燥的明膠為準(zhǔn)計(jì)算的。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述增塑劑是甘油。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼包含明膠和甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述明膠和甘油的重量比為I (0. 3 O. 8)，優(yōu)選I (0. 35 O. 75)，優(yōu)選1:(0. 4 0· 7)，優(yōu)選1:(0. 42 O. 58)。盡管該軟膠囊 殼中明膠和甘油的上述重量比可以在投料時(shí)容易地通過(guò)稱重一配料的操作來(lái)確定，但在形成制劑之后，即在明膠、甘油和水配成膠液，包裹藥液并經(jīng)干燥之后，軟膠囊殼水被干燥除去而基本上不含有水而只含有甘油和明膠以及任選的少許其它輔料例如防腐劑和著色劑。在此軟膠囊藥劑成品的情況下，構(gòu)成軟膠囊殼的明膠和甘油二者的量還可通過(guò)其它方法來(lái)確定，例如通過(guò)化學(xué)分析法、色譜分析法等來(lái)確定。特別是，由于防腐劑和著色劑等含量非常少通常少于5%，更通常少于2%，更通常少于1%，更通常少于O. 5%，更通常不需要添加此類輔料，因此在確定軟膠囊劑成品的軟膠囊殼中明膠和甘油二者的重量比時(shí)，可以簡(jiǎn)單地認(rèn)為軟膠囊殼中僅含有此二種物質(zhì)。這樣可以將本發(fā)明軟膠囊劑的內(nèi)容物擠出，保留空的軟膠囊殼(必要時(shí)用例如乙醇清洗使內(nèi)容物無(wú)殘余)，通過(guò)化學(xué)方法或者色譜方法測(cè)定軟膠囊殼的組成特別是測(cè)定甘油在該軟膠囊殼中的量。一種用于測(cè)定甘油的典型化學(xué)方法例如可參照中國(guó)藥典2005年版二部68頁(yè)“甘油”品種的含量測(cè)定方法使用化學(xué)滴定法進(jìn)行測(cè)定。一種用于測(cè)定甘油的典型色譜方法例如可參照中國(guó)藥典2005年版二部68頁(yè)“甘油果糖注射液”品種的含量測(cè)定方法使用高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)本發(fā)明的軟膠囊劑，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量為15mg 150mg，例如 2011^ 10011^,例如 30mg 90mg,例如 30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。本發(fā)明另一個(gè)方面提供了制備本發(fā)明軟膠囊劑的方法，其包括以下步驟(I)藥液配制將艾地苯醌以及任選的藥學(xué)可接受的輔料配制成藥液；(2)軟膠囊殼材料的配制將明膠、增塑劑、水、任選的防腐劑、任選的著色劑混合、溶解，制成軟膠囊殼料液；(3)制備軟膠囊劑使用滴制法或壓制法，用軟膠囊殼料液將藥液密封包裹成球形或橢圓形或其它軟膠囊劑形狀，然后干燥以除去軟膠囊殼中的水分，即得。再進(jìn)一步地，本發(fā)明再另一個(gè)方面提供了本發(fā)明藥物組合物軟膠囊劑在制備藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的用途，其中所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥腦血管?。桓纳颇X代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過(guò)氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語(yǔ)言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥引起的情緒消沉、意識(shí)低下、情感障礙、語(yǔ)言障礙等；改善腦代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；線粒體?。灰种蒲“寰奂?、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預(yù)防FRDA(共濟(jì)失調(diào))；治療或預(yù)防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關(guān)的病癥。在本發(fā)明中，所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是中風(fēng)。更優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關(guān)。優(yōu)選地，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關(guān)。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征。優(yōu)選地，神經(jīng)障礙與由細(xì)菌感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關(guān)。眾所周知的是，式I化合物本身具有上述治療用途，因此本發(fā)明藥物組合物同樣具有上述用途。本發(fā)明第一方面所述化合物中任一實(shí)施方案可以與其它方案任意組合，也可以與第二方面所述藥物組合物中任任一實(shí)施方案任意組合；類似地，本發(fā)明第二方面所述藥物組合物中任一實(shí)施方案可以與其它方案任意組合，也可以與第一方面所述化合物中任任一實(shí)施方案任意組合；只要這些組合不相互矛盾。作為本發(fā)明軟膠囊劑的活性成分艾地苯醌，其化學(xué)名為6-(10-羥基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，具有以下式I所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其為軟膠囊劑，其包括藥液以及將該藥液密封的軟膠囊殼，所述藥液中包含作為活性成份的艾地苯醌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的軟膠囊劑，其中所述藥液中艾地苯醌的濃度為l-20%(w/w)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2的軟膠囊劑，其中所述藥液中包含1-20%的艾地苯醌，以及任選的藥學(xué)可接受的輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的軟膠囊劑，所述藥學(xué)可接受的輔料是軟膠囊劑內(nèi)容物輔料；例如，所述藥學(xué)可接受的輔料選自植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、軟脂酸甘油酯、中鏈酸甘油酯等)、礦物油(例如液狀石蠟)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、蓖麻油、蜂蠟、固體石蠟、氫化植物油、植物油、司盤類(例如司盤2(Γ85)、吐溫類(例如吐溫2(Γ85)、卵磷脂、維生素Ε、水、PEG(例如分子量為200 20000的PEG，例如分子量為200 2000的PEG，例如分子量為200 600的PEG)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼包含明膠和增塑劑；例如，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、PEG(例如分子量為20(Tl000的PEG，例如分子量為200 600的PEG)、或其組合；例如，所述明膠和增塑劑的重量比為I (O. 3 O. 8)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼還包含選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的軟膠囊劑，其中所述軟膠囊殼是由包括下列的材料制成的明膠、增塑劑、和水，以及任選的選自下列的輔料防腐劑(例如羥苯乙酯、羥苯甲酯)、著色劑(例如氧化鐵、氧化鈦)；例如，所述增塑劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、脫水山梨醇酐、PEG (例如分子量為200 1000的PEG,例如分子量為200 600的PEG)、或其組合；例如，所述明膠和增塑劑使用的重量比為1:(0. 3 O. 8);例如，所述明膠和水使用的重量比為1:(O. 6^1. 5);例如，其中所述軟膠囊殼包含明膠和甘油；例如，所述明膠和甘油的重量比為1: (O. 3 O. 8)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的軟膠囊劑，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量為15mg 150mg,例如 20mg 100mgJ^|^P 30mg 90mg,例如 30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。
9.制備權(quán)利要求1至8的軟膠囊劑的方法，其包括以下步驟(1)藥液配制將艾地苯醌以及任選的藥學(xué)可接受的輔料配制成藥液；(2)軟膠囊殼材料的配制將明膠、增塑劑、水、任選的防腐劑、任選的著色劑混合、溶解，制成軟膠囊殼料液；(3)制備軟膠囊劑使用滴制法或壓制法，用軟膠囊殼料液將藥液密封包裹成球形或橢圓形或其它軟膠囊劑形狀，然后干燥以除去軟膠囊殼中的水分，即得。
10.權(quán)利要求1至8的軟膠囊劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥腦血管??；改善腦代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過(guò)氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過(guò)氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語(yǔ)言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥引起的情緒消沉、意識(shí)低下、情感障礙、語(yǔ)言障礙等；改善腦代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；線粒體??；抑制血小板聚集、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預(yù)防FRDA(共濟(jì)失調(diào))；治療或預(yù)防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關(guān)的病癥。所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的，所述神經(jīng)障礙是中風(fēng)，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關(guān)，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關(guān)，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征，神經(jīng)障礙與由細(xì)菌 感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療神經(jīng)疾病的軟膠囊劑，其包括藥液以及將該藥液密封的軟膠囊殼，所述藥液中包含活性成份。本發(fā)明藥物組合物是目前唯一具有腦代謝和精神癥狀雙重改善的藥物，目前暫無(wú)直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手；并且其是腦代謝改善劑、腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑、線粒體病有效、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、有效的抗氧化作用、FRDA(共濟(jì)失調(diào))首選藥物。本發(fā)明產(chǎn)品的成功開發(fā)必將對(duì)制藥工業(yè)產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。
文檔編號(hào)A61P25/24GK103054830SQ201310000690
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月1日
發(fā)明者劉煒 申請(qǐng)人:劉煒