專(zhuān)利名稱：一種羥乙基淀粉注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及到羥乙基淀粉注射液配方及其制備工藝和質(zhì)量控制，尤其是提供一種5-羥甲基糠醛含量低的羥乙基淀粉注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前，國(guó)內(nèi)外臨床上常用的血漿擴(kuò)容劑有羥乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、血漿蛋白等藥物。鹽溶液首次被用于救治出血性休克，但過(guò)量輸入會(huì)降低血漿膠體滲透壓而導(dǎo)致組織水腫；研究發(fā)現(xiàn)明膠溶液擴(kuò)容作用較弱，不良反應(yīng)較為嚴(yán)重；右旋糖酐雖然擴(kuò)容作用較強(qiáng)，但對(duì)凝血因子和腎功能有影響；白蛋白臨床療效較好，然而來(lái)源有限；羥乙基淀粉(HES)自引入臨床以來(lái)，由于不斷的換代與更新，已逐漸成為歐美國(guó)家最受歡迎的血漿擴(kuò)容劑。
血漿擴(kuò)容劑的主要生理功能是維持正常的血漿膠體滲透壓和擴(kuò)充血漿容量，改善血液動(dòng)力學(xué)、微循環(huán)血流、血液流變學(xué)及改善供氧和器官功能。用于救治因大量出血、燒傷或其它外傷引起的休克。理想的血漿擴(kuò)容劑，可以快速補(bǔ)充丟失的血容量，恢復(fù)血液動(dòng)力學(xué)的平衡，恢復(fù)正常的微循環(huán)血流，改善血液流變學(xué)，改善供氧和器官功能，有足夠長(zhǎng)的血管內(nèi)停留時(shí)間和良好的耐受性，且在體內(nèi)容易被代謝和排出。羥乙基淀粉在高溫條件下，會(huì)有部分的淀粉鏈斷裂水解，在這個(gè)過(guò)程中易產(chǎn)生5_羥甲基糠醛(5-HMF)。研究表明，一定劑量的5-HMF被機(jī)體吸收后，會(huì)對(duì)肝臟、腎臟、心臟等器官產(chǎn)生不良影響；5-HMF還對(duì)眼黏膜、上呼吸道黏膜等產(chǎn)生刺激作用。HMF可通過(guò)吸入或皮膚接觸被人體吸收，對(duì)眼睛、上呼吸道、皮膚和黏膜等有刺激性，對(duì)人體橫紋肌及內(nèi)臟有損害，且具有神經(jīng)毒性，能與人體蛋白質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生蓄積中毒。作為代血漿羥乙基淀粉氯化鈉注射液，控制其中的有害成分5-羥甲基糠醛在工藝控制中就顯得尤其重要。但是在目前公開(kāi)的技術(shù)資料中，如CN200710050656. 4公開(kāi)的羥乙基淀粉130/0. 4氯化鈉注射液、CN201110291311. 4公開(kāi)的氯化鈉注射液、CN200710000107. 6公開(kāi)的羥乙基淀粉注射液，其制備方法中都沒(méi)有考慮如何控制和降低5-羥甲基糠醛含量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種羥乙基淀粉注射液的配方及其制備方法，使該注射液通過(guò)嚴(yán)格控制其中的有害成分5-羥甲基糠醛的含量在1.1 μ g/ml以下，使注射液的使用更加安全可靠。本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是一種羥乙基淀粉注射液，所述羥乙基淀粉注射液由羥乙基淀粉、電解質(zhì)溶解于注射用水制成，所述羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量為α，并且0< α (1.1 μ g/ml 0該方案中，由羥乙基淀粉、電解質(zhì)溶解于注射用水制成羥乙基淀粉注射液的技術(shù)屬于現(xiàn)有技術(shù)，作為本領(lǐng)域的技術(shù)人員，可以根據(jù)注射液的需要對(duì)處方(即羥乙基淀粉、電解質(zhì)、注射用水的用量)進(jìn)行設(shè)計(jì)，如CN200710050656. 4中每升注射液中含羥乙基淀粉130/0.4 20_80g，氯化鈉5_13g，如CN200610021048. 6中每100毫升羥乙基淀粉注射液中含羥乙基淀粉、氯化鈉、氯化鉀、二水合氯化鈣、乳酸鈉的量，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，羥乙基淀粉、電解質(zhì)、注射用水的用量配比的設(shè)計(jì)屬于公知的，而對(duì)于羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛的含量是沒(méi)有進(jìn)行控制的，本方案的羥乙基淀粉注射液嚴(yán)格控制其中的有害成分5-羥甲基糠醛的含量不高于1.1 μ g/ml,不高于1.1 μ g/ml是指5_輕甲基糠醒的含量大于O,小余或等于1.1 μ g/ml,經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，5-羥甲基糠醛的含量在 此范圍內(nèi)的羥乙基淀粉注射液使用更加安全可靠。作為上述技術(shù)方案的進(jìn)一步優(yōu)選，所述5-羥甲基糠醛含量α為0< a ^ O. 9 μ g/ml。通過(guò)更為精確的控制5-羥甲基糠醛含量，所制備的羥乙基淀粉注射液的安全性得到進(jìn)一步提聞。具體地，所述電解質(zhì)為氯化鈉或復(fù)方電解質(zhì)，復(fù)方電解質(zhì)按摩爾比計(jì)算由Ca2+:Mg2+ -X ,Na+ Cr :乳酸根葡萄糖=2. O 3. O :0· 4 O. 5 :2· 5 3. 5 120 160 110 140 110 140 0 10構(gòu)成。這里的比例是指各離子(分子)之間的摩爾比例，其整體用量可以根據(jù)處方的要求進(jìn)行調(diào)整。作為上述方案的處方之一，所述羥乙基淀粉注射液的處方為羥乙基淀粉20 80g,電解質(zhì)6 12g，注射用水1000ml。具體地，所述羥乙基淀粉注射液的處方為羥乙基淀粉20 80g，氯化鈉8 10g，注射用水1000ml?；蛘撸隽u乙基淀粉注射液的處方為羥乙基淀粉20 80g，復(fù)方電解質(zhì)11 12g，注射用水1000ml。一種上述羥乙基淀粉注射液的制備方法，包括下述步驟
1)取處方量50%-60%的注射用水，在80°C以上攪拌條件下加入處方量的羥乙基淀粉，完全溶解后加入處方量的電解質(zhì)，再加入潤(rùn)濕煮沸的活性炭，煮沸保溫后冷卻到50 60°C，活性炭的用量為羥乙基淀粉重量的8. 5 12% ；
2)將步驟I)中冷卻到50 60°C的藥液離心分離脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值，配制好藥液經(jīng)過(guò)濾后，分裝即得羥乙基淀粉注射液。本方案主要選用了不同于現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)用量的活性炭的用量范圍，通過(guò)調(diào)整活性炭的用量比例，能夠嚴(yán)格控制羥乙基淀粉注射液中的有害成分5-羥甲基糠醛的含量玉嗇fl.1 μ g/ml，使注射液的使用更加安全可靠；并且配合本發(fā)明提出的藥液離心分離脫炭方法，不僅能夠較好的控制5-羥甲基糠醛的含量1.1 μ g/ml，而且能夠確保高比例的活性炭不會(huì)過(guò)多的吸附到藥液中的羥乙基淀粉及氯化鈉或復(fù)方電解質(zhì)。這里的活性炭是指干的活性炭的重量，潤(rùn)濕煮沸的活性炭是指先將活性炭加入到注射用水中，攪拌均勻后煮沸，然后再將煮沸的含有活性炭的注射用水加入到溶解了羥乙基淀粉、氯化鈉(或復(fù)方電解質(zhì))的注射用水中。具體地，步驟I)中保溫25 30分鐘。步驟2)中調(diào)節(jié)pH值至5. 5 6. 5。這里的pH值是指滅菌前調(diào)制注射液時(shí)測(cè)定的注射液的PH值，當(dāng)羥乙基淀粉注射液pH調(diào)節(jié)在5. 5 6. 5時(shí)，不論在115°C滅菌30分鐘或者121 °C滅菌15分鐘，滅菌后的成品的pH值均在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍pH值之內(nèi)。步驟2)中可以采用質(zhì)量百分含量為O. 2%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值，也可以采用氫氧化鉀或者其他堿性調(diào)節(jié)物質(zhì)調(diào)節(jié)。
作為優(yōu)選，所述活性炭的用量為羥乙基淀粉重量的9. 6 10%?；钚蕴康挠昧窟x擇在該范圍內(nèi)，可以準(zhǔn)確的控制5-羥甲基糠醛含量不高于O. 9 μ g/ml。上述方案中，羥乙基淀粉可以選用羥乙基淀粉130/0. 4或羥乙基淀粉200/0. 5。與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明的有益效果是1、本發(fā)明的羥乙基淀粉注射液通過(guò)嚴(yán)格控制其中的有害成分5-羥甲基糠醛的含量玉1“/1111，可以避免5-!^被機(jī)體吸收后，對(duì)肝臟、腎臟、心臟等器官產(chǎn)生的不良影響；對(duì)眼黏膜、上呼吸道黏膜等產(chǎn)生的刺激作用等，使注射液的使用更加安全可靠。2、本發(fā)明的制備方法通過(guò)調(diào)整活性炭的用量比例，能夠嚴(yán)格控制羥乙基淀粉注射液中的有害成分5-羥甲基糠醛的含量不高于1.1 μ g/ml，使注射液的使用更加安全可靠。通過(guò)對(duì)工藝的進(jìn)一步優(yōu)化，還可以進(jìn)一步控制有害成分5-羥甲基糠醛的含量不高于O. 9 μ g/mL·3、本發(fā)明中活性炭的用量超出了本領(lǐng)域技術(shù)人員的常規(guī)增量，通過(guò)高比例的活性炭的應(yīng)用，配合本發(fā)明提出的藥液離心分離脫炭方法，不僅能夠較好的控制5-羥甲基糠醛的含量不高于1.1 μ g/ml，而且能夠確保高比例的活性炭不會(huì)過(guò)多的吸附到藥液中的羥乙基淀粉及氯化鈉或復(fù)方電解質(zhì)。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不僅限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1 :
本實(shí)施例的處方為
權(quán)利要求
1.一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羥乙基淀粉注射液由羥乙基淀粉、電解質(zhì)，溶解于注射用水制成，所述羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量為a，并且O< a ^1.1 u g/ml o
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述5-羥甲基糠醛含量 a 為 0< a : 0. 9 U g/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述電解質(zhì)為氯化鈉或復(fù)方電解質(zhì)，復(fù)方電解質(zhì)按摩爾比計(jì)算由Ca2+:Mg2+:K+:、Na+:Cr:乳酸根葡萄糖=2. 0 3. 0 :0. 4 0. 5 :2. 5 3. 5 :120 160 :110 140 :110 140 0 10 構(gòu)成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羥乙基淀粉注射液的處方為羥乙基淀粉20 80g，電解質(zhì)6 12g，注射用水1000ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羥乙基淀粉注射液的處方為羥乙基淀粉20 80g，氯化鈉8 10g，注射用水1000ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種羥乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羥乙基淀粉注射液的處方為羥乙基淀粉20 80g，復(fù)方電解質(zhì)11 12g，注射用水1000ml。
7.權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述羥乙基淀粉注射液的制備方法，其特征在于，包括下述步驟 1)取處方量50%-60%的注射用水，在80°C以上攪拌條件下加入處方量的羥乙基淀粉，完全溶解后加入處方量的電解質(zhì)，再加入潤(rùn)濕煮沸的活性炭，煮沸保溫后冷卻到50 60°C，活性炭的用量為羥乙基淀粉重量的8. 5 12% ； 2)將步驟I)中冷卻到50 60°C的藥液離心分離脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值，配制好藥液經(jīng)過(guò)濾后，分裝即得羥乙基淀粉注射液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述羥乙基淀粉注射液的制備方法，其特征在于，步驟I)中保溫25 30分鐘。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述羥乙基淀粉注射液的制備方法，其特征在于，步驟2)中調(diào)節(jié)pH值至5. 5 6. 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羥乙基淀粉注射液及其制備方法，其特征在于，所述活性炭的用量為羥乙基淀粉重量的9. 6 10%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種羥乙基淀粉注射液及其制備方法。該注射液由羥乙基淀粉、電解質(zhì)溶解于注射用水制成，所述羥乙基淀粉注射液中5-羥甲基糠醛含量為α，并且0＜α≤1.1μg/ml。其制備方法為1)取處方量50%-60%的注射用水，在80℃以上攪拌條件下加入處方量的羥乙基淀粉，完全溶解后加入處方量的氯化鈉或復(fù)方電解質(zhì)，再加入潤(rùn)濕煮沸的活性炭，煮沸保溫25～30分鐘后冷卻到50～60℃；2)將步驟1)中冷卻到50～60℃的藥液離心分離脫炭，補(bǔ)加注射用水至全量，調(diào)節(jié)pH值至5.5～6.5；配制好藥液經(jīng)三級(jí)精濾后，分裝即得羥乙基淀粉注射液。本發(fā)明能夠控制注射液中的5-羥甲基糠醛的含量在1.1μg/ml以下，使注射液的使用更加安全可靠。
文檔編號(hào)A61P7/08GK103006555SQ20131000090
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月5日
發(fā)明者張祝君, 秦方云, 李梅, 王琴, 范倩, 鄭曉蕾 申請(qǐng)人:四川美大康佳樂(lè)藥業(yè)有限公司