專利名稱：奧美拉唑鈉結(jié)晶化合物、其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶制備和藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及奧美拉唑鈉的結(jié)晶化合物、其制備方法及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
奧美拉唑鈉，化學(xué)名稱5-甲氧基_2-{ [ (4-甲氧基-3，5- 二甲基_2_吡啶基)-甲基]-亞磺?；?lH-苯并咪唑鈉一水合物，分子式為C17H18N3NaO3S H2O,分子量385. 41。奧美拉唑鈉是一對(duì)活性旋光對(duì)映體的消旋混合物，籍由高目標(biāo)性的作用機(jī)制來降低胃酸的分泌，是胃壁細(xì)胞中酸泵的特殊抑制劑。它作用迅速，每天一次的劑量能夠可逆性的抑制胃酸的分泌。它是一種弱堿性物質(zhì)，在胃壁細(xì)胞內(nèi)小管這一高酸性環(huán)境中被濃縮轉(zhuǎn) 化為活性物質(zhì)，抑制H+，K+-ATP酶(質(zhì)子泵)。目前國內(nèi)外已廣泛把奧美拉唑鈉應(yīng)用于臨床，治療疾病有胃和十二指潰瘍(包括難治性和復(fù)發(fā)性潰瘍)、應(yīng)激性潰瘍、胃內(nèi)HP感染、酸反流性食道炎以及胃泌素瘤等，但應(yīng)用最廣泛、病例最多、效果最佳的還是消化性潰瘍。據(jù)大面積觀察資料證明，奧美拉唑鈉無嚴(yán)重副作用，輕微反應(yīng)發(fā)生率也極低，約0.1°/r1.o%，其中較常見的有口干、頭昏、頭痛、無力、失眠、嗜睡、惡心、便溏或便秘、皮疹、腹脹。上述副作用多在服藥早期發(fā)生，7 10天后可逐漸消失，因此不影響治療。多數(shù)報(bào)告，用藥后無任何不良反應(yīng)，對(duì)肝、腎功能也無影響。故此藥具有治愈率高，副作用少，服藥方便等特點(diǎn)，深受廣大病員歡迎，是當(dāng)代國內(nèi)外治療消化性潰瘍的最佳藥物，也是最有如途的抗?jié)兯幬铩Ｔ诂F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)提供了奧美拉唑鈉的幾種結(jié)晶。EP124495的實(shí)施例1中公開了 A型奧美拉唑鈉。ZL 98806616. 5中公開了奧美拉唑鈉鹽的B型，是將堿水溶液加入到在醇和水的溶劑混合物中的奧美拉唑中，加入B型奧美拉唑鈉鹽誘導(dǎo)結(jié)晶并分離而得到的。ZL2011 10264776. 0公開了奧美拉唑鈉化合物結(jié)晶，是將奧美拉唑鈉粗品溶于水中，然后在一定條件下加入異丙醇來形成結(jié)晶。ZL201110429043. 8公開了另一種奧美拉唑鈉化合物結(jié)晶，包括將奧美拉唑鈉溶于水，然后控制PH和溫度，加入異丙醇和四氫呋喃的混合溶液來結(jié)晶。由上可以看出，后兩種結(jié)晶的制備方法其實(shí)相當(dāng)繁瑣，它們需要嚴(yán)格地控制溫度、壓力、酸度等等，這在工業(yè)生產(chǎn)中是非常不利的，極大地提高了成本。本發(fā)明人在對(duì)奧美拉唑鈉的悉心研究中，發(fā)現(xiàn)了其另一種結(jié)晶，制備方法簡(jiǎn)便，成本較低，從而為制藥提供新的選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了奧美拉唑鈉化合物的新結(jié)晶，其具有優(yōu)良的性能，并且提供包含所述結(jié)晶的藥物組合物。本發(fā)明奧美拉唑鈉的新結(jié)晶具有優(yōu)良的溶解度，并且由于吸濕性低，在原料藥的生產(chǎn)和制劑中它們非常容易處理。此外，所述結(jié)晶容易過濾和干燥，只有很少的有關(guān)物質(zhì)，純度高，并適用做原料藥。所述結(jié)晶穩(wěn)定性好，優(yōu)于無定形體，并與其他結(jié)晶形式基本相當(dāng)。
本發(fā)明涉及奧美拉唑鈉一水合物的結(jié)晶(下文稱為“V型結(jié)晶”)，其具有在粉末X-射線衍射分析中由 2 0 表示的 3. 8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6° ,18. 1° ,23. 5° 和26.8°的衍射角。此外，在粉末X-射線衍射分析中的特征峰會(huì)隨測(cè)定條件等改變。因此，本發(fā)明化合物的粉末X-射線衍射分析的峰并不是絕對(duì) 如此。

圖1顯示了 V型結(jié)晶粉末X-射線衍射分析的測(cè)定結(jié)果。 粉末X-射線衍射測(cè)定條件x-射線Cu K- a x-射線檢測(cè)器2_維檢測(cè)器電壓40kV電流40mA測(cè)角器樣器扁平臺(tái)-型(2軸)樣品臺(tái)5_軸樣品臺(tái)準(zhǔn)直管直徑300 umO掃描軸2 0掃描區(qū)域2 0 = 2. 5°至57°樣品和檢測(cè)器之間的距離25cm測(cè)定時(shí)間180秒。圖2顯示了 V型結(jié)晶的紅外吸收光譜的測(cè)定結(jié)果。紅外吸收光譜測(cè)定條件是根據(jù)中國藥典的ATR法測(cè)定的。本發(fā)明的V型結(jié)晶制備方法，包括將奧美拉唑鈉溶于水中，然后加入體積比為1:6-1 10的異戊醇和2- 丁酮的混合溶液，再將該混合物在15至20°C下攪拌0. 5-2小時(shí)，再在5至10°C下攪拌1. 5-4小時(shí)。然后靜置、抽濾，用丙醇洗滌，干燥，得到V型結(jié)晶。其中，優(yōu)選異戊醇和2-丁酮的體積比為1:8。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明的V型結(jié)晶和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種注射劑，特別是粉針劑，包含本發(fā)明的V型結(jié)晶和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明的V型結(jié)晶可以單獨(dú)使用，但是通常將以藥物制劑的形式給藥。根據(jù)給藥方式，所述藥物制劑可以包括0. 05%至99% w/w,例如0. 10%至50% w/w的活性成分。該藥物組合物或藥物制劑還可以含有藥學(xué)可接受的稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐齊IJ、染料、粘合劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、成膜劑、潤滑劑、成形劑、可食用油或上述兩種或多種的任何組合。特別地，在粉針劑中，使用穩(wěn)定劑例如依地酸二鈉，賦形劑例如甘露醇。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于制備本發(fā)明的藥物制劑的方法，其包括混合如上所定義的化合物與藥學(xué)可接受的稀釋劑或惰性載體。通過溶出試驗(yàn)和吸濕性試驗(yàn)的結(jié)果證明了本發(fā)明V型結(jié)晶的優(yōu)良性能。(I)溶出試驗(yàn)試驗(yàn)物質(zhì)使用V型結(jié)晶(實(shí)施例1)、EP124495的B型結(jié)晶和無定形體。將試驗(yàn)物質(zhì)2. 2g置于瓶中，將注射用水IOmL加至該瓶中，將該瓶側(cè)面固定，再通過MRK培養(yǎng)箱-振搖器(4cm的振搖寬度,50次/分鐘的振搖速度)振搖。通過肉眼判斷完全溶出，并且測(cè)定完全溶出所需的時(shí)間。試驗(yàn)分別進(jìn)行3次，取平均值為溶出時(shí)間。結(jié)果列于下。測(cè)試物質(zhì)溶出時(shí)間 無定形體 2分12秒
V型結(jié)晶48秒鐘
B型結(jié)晶52秒鐘
無定形體I的物質(zhì)的溶出時(shí)間為2分12秒。而V型結(jié)晶和B型結(jié)晶的溶出時(shí)間分別為48秒鐘和52秒鐘。V型結(jié)晶和B型結(jié)晶溶解比無定形體的時(shí)間更短。
(2)吸濕性試驗(yàn)試驗(yàn)物質(zhì)使用V型結(jié)晶(實(shí)施例1)、B型結(jié)晶和無定形體。將試驗(yàn)物質(zhì)在251下在7%、11%、22%、33%和57%相對(duì)濕度下放置3天，測(cè)定水分含量，并計(jì)算重量的變化。結(jié)果顯示于下。
權(quán)利要求
1.奧美拉唑鈉V型結(jié)晶。
2.權(quán)利要求1的奧美拉唑鈉V型結(jié)晶，其具有在粉末X-射線衍射分析中由2Θ表示的3.8。、5.4。、7.2。,11. 7° ,14. 6° ,18. 1° ,23. 5° 和 26. 8。的衍射角。
3.權(quán)利要求1的奧美拉唑鈉V型結(jié)晶，其具有如圖2所示的紅外吸收光譜圖。
4.權(quán)利要求1的奧美拉唑鈉V型結(jié)晶的制備方法，包括將奧美拉唑鈉溶于水中，然后加入體積比為1:6-1:10的異戊醇和2-丁酮的混合溶液，再將該混合物在15至20°C下攪拌O.5-2小時(shí)，再在5至10°C下攪拌1. 5-4小時(shí)， 然后靜置、抽濾，用丙醇洗滌，干燥，得到V型結(jié)晶。
5.權(quán)利要求4的制備方法，其中異戊醇和2-丁酮的體積比為1:8。
6.一種藥物組合物，包含本發(fā)明的V型結(jié)晶和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
7.—種注射劑，特別是粉針劑，包含本發(fā)明的V型結(jié)晶和藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
8.權(quán)利要求7的注射劑，其為粉針劑。
9.權(quán)利要求8的注射劑，其中所述粉針劑還包含依地酸二鈉和甘露醇。
全文摘要
本發(fā)明提供具有在粉末X-射線衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°衍射角的奧美拉唑鈉的V型結(jié)晶。所述結(jié)晶具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和溶解度以及較低的吸濕性。本發(fā)明還提供所述結(jié)晶的制備方法，包含所述結(jié)晶的藥物組合物和藥物制劑，特別是粉針劑。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK103012371SQ20131000189
公開日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2013年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月5日
發(fā)明者寧輝 申請(qǐng)人:寧輝