專利名稱：含稠雜環(huán)基的苯甲酰胺類衍生物及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療與增殖相關(guān)疾病含稠雜環(huán)基的苯甲酰胺類衍生物及其制備方法，該衍生物的鹽類和以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物。
背景技術(shù)：
組蛋白去乙酰化酶抑制劑主要有苯甲酰胺類和異羥肟酸類，現(xiàn)有研究結(jié)果表明，苯甲酰胺類化合物較異羥肟酸類化合物對與細(xì)胞增殖相關(guān)的組蛋白去乙?；?HDAC1，2,3,8)具有較高的選擇性和較低的副作用。處于臨床研究的苯甲酰胺類藥物有MS-275、CS055、MGCD0103，其中MGCD0103具有較高的抗癌活性，但其水溶性較低，狗生物利用度為
1-90%，變異系數(shù)大(Nancy Zhou et al.,2008, J.Med.Chem.,51:4072-4075)。急需要研制具有水溶性高，藥代動力學(xué)學(xué)性質(zhì)優(yōu)良的新型苯甲酰胺類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有稠雜環(huán)的苯甲酰胺類衍生物，其為組蛋白去乙?；敢种讫RU，他們的主要作用是通過抑制組蛋白去乙?；?HDAC1，2，3，8)的活性而發(fā)揮其抗癌作用。本發(fā)明的目的是提供稠雜環(huán)苯甲酰胺類衍生物及其鹽類或它們的溶劑化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該衍生物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供該衍生物的藥物組合物。具體的說，本發(fā)明提供了一種含有稠雜環(huán)的苯甲酰胺類衍生物，其具有式I結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.通式(I)結(jié)構(gòu)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物中，其中，X為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一權(quán)利所述化合物，其特征在于所述的化合物具有下式結(jié)構(gòu)(II):
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物為: N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[I，2-a]吡啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-((4-(6-溴-2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-(咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)乙基)苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)嘧啶_2_氨基)乙基)苯甲酰胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有下列結(jié)構(gòu)式(III):
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于所述的化合物為: N-(2-氨基-5-氟苯基)4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]嘧啶_3_基)嘧啶-2-氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(2-甲基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺； N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-((4-(咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)嘧啶_2_氨基)甲基)苯甲酰胺。
7.一種藥物組合物，含有I個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及可藥用載體。
8.權(quán)利要求1-6項(xiàng)中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療人或動物細(xì)胞增殖性 相關(guān)的實(shí)體瘤或血癌的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類含稠雜環(huán)基的苯甲酰胺類衍生物，該化合物為式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，X、n、Ar的定義詳見說明書。此外，本發(fā)明還公開了以該化合物或其鹽類為活性成分的藥物，可用于治療增生性疾病如癌癥等。
文檔編號A61K31/519GK103204851SQ20131000386
公開日2013年7月17日 申請日期2013年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者李庶心, 趙硯瑾, 周燕, 劉意林, 詹文虎, 謝寧, 錢鵬宇 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所