專利名稱：二肽基肽酶抑制劑的每周給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及給予用于抑制二肽基肽酶IV的化合物和藥物組合物的方法以及基于這種給藥的治療方法。
背景技術(shù)：
相關(guān)領(lǐng)域描述二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一種II型膜蛋白，在文獻中以多種名稱提及，包括DPP4、DP4、DAP-1V、FAPP、腺苷脫氨酶復(fù)合蛋白2、腺苷脫氨酶結(jié)合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro- 二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基酰胺酶、后脯氨酸(postproline) 二肽基氨基肽酶IV、淋巴細胞抗原⑶26、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白細胞抗原CD26、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽基-氨基肽酶IV、DPP IV/⑶26、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T細胞觸發(fā)分子Tp 103、X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中稱為“DPP-1V”。DPP-1V是一種非經(jīng)典絲氨酸氨基肽酶，其從多肽和蛋白質(zhì)的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro 二肽。有些天然存在的肽也已報道有X-Gly或X-Ser型二肽的DPP-1V依賴性緩慢釋放。DPP-1V在多種不同組織(腸、肝、肺、腎和胎盤)的上皮與內(nèi)皮細胞上被組成型表達，也見于體液中。DPP-1V也在循環(huán)的T-淋巴細胞上被表達，已經(jīng)顯示與細胞-表面抗原⑶-26是同義的。DPP-1V負責(zé)體內(nèi)某些內(nèi)源性肽(GLP-1 (7-36)，胰高血糖素)的代謝性裂解，并且已經(jīng)證明有體外對抗多種其他肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白分解活性。GLP-1 (7-36)是一種29個氨基酸的肽，由前胰高血糖素在小腸中的翻譯后加工衍生而來。GLP-1 (7-36)具有多種體內(nèi)作用，包括刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、促進飽滿感和延緩胃排空?；谒纳韺W(xué)特性，認為GLP-1 (7-36)的作用有益于預(yù)防和治療II型糖尿病，并可能有益于預(yù)防和治療肥胖。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GLP-1 (7-36)在糖尿病患者中的外源性給藥(連續(xù)輸注)對這種患者人群是有效的。令人遺憾的是，GLP-1 (7-36)體內(nèi)迅速降解，并已經(jīng)顯示具有很短的體內(nèi)半衰期(tt/2=l.5分鐘)?；谶z傳培育DPP-1V剔除小鼠的研究和選擇性DPP-1V抑制劑的體內(nèi)/體外研究，已經(jīng)顯示DPP-1V是體內(nèi)GLP-1 (7-36)的主要降解酶。GLP-1 (7-36)被DPP-1V高效降解為GLP-1 (9-36)，后者被推測充當(dāng)GLP-1 (7-36)的生理拮抗劑。因此認為體內(nèi)抑制DPP-1V可用于增強內(nèi)源性GLP-1 (7-36)水平和減弱其拮抗劑GLP-1 (9-36)的生成。因而，認為DPP-1V抑制劑是可用于預(yù)防由DPP-1V介導(dǎo)的病癥、延遲其進展和/或治療由DPP-1V介導(dǎo)的病癥的藥物，尤其是糖尿病，更具體而言是2型糖尿病、糖尿病性血脂異常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病癥、空腹血糖減低(IFG)的病癥、代謝性酸中毒、酮癥、食欲調(diào)節(jié)和肥胖。一些化合物已顯示抑制DPP-1V。盡管如此，仍需要新型DPP-1V抑制劑，以及給予這類抑制劑用于治療疾病的方法。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種方法，其包括:對患者施用周劑量為I毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在一個變化方案中，施用周劑量 3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg 或 500mg 的化合物 I，任選施用周劑量 lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg 或400mg的化合物I。還提供一種方法,其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I,任選至少275mg的化合物I,任選至少300mg的化合物I,任選至少350mg的化合物I，并且任選至少400mg的化合物I。在一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg。在其它變化方案中，對患者施用周劑量275mg、300mg、350mg、400mg 或 500mg 的化合物 I。在再另一個變化方案中，每周進行I次給藥，并且可任選以單劑量每周進行I次給藥。任選地，每周I次給藥進行至少I個月的期間，任選進行至少2個月的期間，并任選進行至少3個月的期間。在一個變化方案中，在早上進行給藥，并且任選在早上在患者當(dāng)天首餐之前進行給藥。給藥可通過廣泛多種給藥途徑進行，所述給藥途徑包括但不限于選自以下的途徑:經(jīng)口、胃腸外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)頰粘膜、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)由吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)由局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)和鞘內(nèi)。在一個特定的變化方案中，經(jīng)口進行給藥。本發(fā)明還提供一種與一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物聯(lián)合施用化合物I的方法。在一個變化方案中，進行這種聯(lián)合治療方法，其中周劑量是I毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在一個變化方案中，對患者施用周劑量3.125mg> 12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I，聯(lián)合施用一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病化合物。 在另一個變化方案中，進行這種聯(lián)合治療方法，其中對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，任選至少275mg的化合物I,任選至少300mg的化合物I,任選至少350mg的化合物I，以及任選至少400mg的化合物I。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。在再另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg。在另一個變化方案中，對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg。在其它變化方案中，對患者施用周劑量275mg、300mg、350mg、400mg或500mg的化合物I，聯(lián)合施用一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病化合物。關(guān)于以上各實施方案及其變化方案，化合物I可以游離堿或以其藥學(xué)上可接受的鹽形式施用。在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的HCl鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(-)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽形式施用。本發(fā)明還提供藥物組合物。在一個實施方案中，提供了被制成單劑量形式的藥物組合物，其中這種單劑量形式包含I毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在特定的變化方案中，此藥物組合物包含3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg 或 500mg的化合物I。在另一個實施方案中，提供了被制成單劑量形式的藥物組合物，其中這種單劑量形式包含大于250mg的化合物I,任選至少275mg的化合物I,任選至少300mg的化合物I,任選至少350mg的化合物I，以及任選至少400mg的化合物I。在一個變化方案中，此藥物組合物包含不大于500mg的化合物I。在另一個變化方案中，此藥物組合物包含不大于400mg的化合物I。在再另一個變化方案中，此藥物組合物包含不大于350mg的化合物I。在再另一個變化方案中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。在另一個變化方案中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。在其它變化方案中，此藥物組合物包含275mg、300m g、350mg、400mg或500mg的化合物I。在另一個實施方案中，提供了一種在單劑量形式中包含化合物I和一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物的藥物組合物。在一個變化方案中，化合物I以以下劑量的量存在于單劑量形式中，I毫克/周至500毫克/周的化合物I，任選12.5毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至400毫克/周的化合物I，任選20毫克/周至200毫克/周的化合物I，任選50毫克/周至400毫克/周的化合物I，并且任選100毫克/周至400毫克/周的化合物I。在特定的變化方案中，此藥物組合物包含
3.125mg、12.5mg、20mg、25mg、50mg、75mg、lOOmg、125mg、150mg、175mg、200mg、250mg、400mg或500mg的化合物I。在另一個變化方案中，化合物I以以下劑量的量存在于單劑量形式中，大于250mg的化合物I，任選至少275mg的化合物I,任選至少300mg的化合物I,任選至少350mg的化合物I，以及任選至少400mg的化合物I。在另一個變化方案中，此藥物組合物包含不大于500mg的化合物I。在另一個變化方案中，此藥物組合物包含不大于400mg的化合物I。在再另一個變化方案中，此藥物組合物包含不大于350mg的化合物I。在再另一個變化方案中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。在另一個變化方案中，此藥物組合物包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。在其它變化方案中，此藥物組合物包含 275mg、300mg、350mg、400mg 或 500mg 的化合物 I。對于以上關(guān)于藥物組合物的各實施方案及其變化方案，化合物I可以游離堿或以其藥學(xué)上可接受的鹽形式存在于藥物組合物中。在特定的變化方案中，化合物I以化合物I的HCl鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、甲苯磺酸鹽、R-(_)扁桃酸鹽或苯磺酸鹽存在。同樣，對于以上關(guān)于藥物組合物的各實施方案及其變化方案，此藥物組合物可以任選是適于口服給藥的單劑量形式，任選是適于口服給藥的固體制劑，并且任選是適于口服給藥的片劑或膠囊。另外，對于以上關(guān)于藥物組合物的各實施方案及其變化方案，此藥物組合物可以任選是適于胃腸外(表皮下、靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi))給藥的單劑量形式，任選是適于胃腸外給藥的溶液制劑，并且任選是適于胃腸外給藥的混懸液制劑。藥物制劑也可以是適于口服的延長釋放制劑。同樣，對于以上關(guān)于藥物組合物的各實施方案及其變化方案，此藥物組合物可用于預(yù)防或治療由DPP-1V介導(dǎo)的病癥，如糖尿病，且更具體而言是2型糖尿?。惶悄虿⌒匝惓?；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖；糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎臟疾??；高脂血癥，包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和餐后高脂血癥；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。

化合物I與一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物的組合提供優(yōu)異的效果，如I)增強化合物I和/或抗糖尿病或腸降血糖素化合物的療效；2)減少化合物I和/或抗糖尿病或腸降血糖素化合物的副作用；以及3)降低化合物I和/或抗糖尿病或腸降血糖素化合物的劑量。因此，本發(fā)明包含與一種或多種其它抗糖尿病或腸降血糖素化合物聯(lián)合施用化合物I的方法以及包含化合物I與一種或多種其它抗糖尿病或腸降血糖素化合物的藥物組合物。應(yīng)當(dāng)注意，本申請?zhí)峁┝擞糜谔囟ǖ目固悄虿『湍c降血糖素化合物的多個不同劑量范圍。打算將本發(fā)明的范圍包括覆蓋化合物I的任何公開范圍與其它抗糖尿病或腸降血糖素化合物的任何本文所述劑量范圍的組合的藥物組合。對于以上關(guān)于包含一種或多種除化合物I以外的抗糖尿病或腸降血糖素化合物的方法和藥物組合物的各實施方案及其變化方案，此一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物可選自許多已知的抗糖尿病和腸降血糖素化合物中的任何一種。在一個變化方案中，與化合物I聯(lián)用的此一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物可任選選自胰島素信號途徑調(diào)節(jié)劑，影響失調(diào)性肝葡萄糖生成的化合物，胰島素增敏劑和胰島素分泌增強劑。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物還可任選選自蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、果糖-1，6- 二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胃排空抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、GLP-1受體激動劑、GLP-2受體激動劑、UCP調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑、GSK-3抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、二甲雙胍、胰島素、α 2_腎上腺素能拮抗劑、脫乙?；?例如，白藜蘆醇(reservatrol)、sirtuin激動劑、多酹類)和鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(SGLT2)抑制劑。
與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物還可任選選自GSK-3抑制劑、類視黃醇X受體激動劑、P -3AR激動劑、UCP調(diào)節(jié)劑、抗糖尿病的噻唑烷二酮類、非-格列酮類PPAR Y激動劑、雙重PPAR y /PPAR a激動劑、抗糖尿病的含釩化合物，以及雙胍類。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病或腸降血糖素化合物還可以任選是選自以下的噻唑烷二酮:(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基苯并吡喃-6-基)甲
基-噻唑烷_2，4- 二酮，5- {[4- (3- (5-甲基-2-苯基-4- 唑基)-1-氧代-丙基)-苯
基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}_噻唑烷_2，4-二酮，
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基唑基)-乙氧基)]芐基}_噻唑烷_2，4-二酮，5-(2-萘
基磺?；?_噻唑烷-2，4-二酮，二 {4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷，
5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4- 唑基)-2-羥基乙氧基]-芐基}_噻唑烷_2，4- 二酮，
5- [4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷_2，4- 二酮，5- {[4- (2- (2，3- 二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷_2，4-二酮，5- [3- (4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷_2，4- 二酮，5- [3- (4-氯苯基])-2-丙炔基]-5- (4-氟苯基-磺?；?噻唑烷_2，4-二酮，5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，5-{[4-(2-(5-乙基-2- 吡啶基)乙氧基)苯基]_甲基} _噻唑烷_2，4-二酮，5- {[4- ((3，4- 二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃_2_基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷_2，4- 二酮，5- [6- (2-氟-芐氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4- 二
酮，5-([2-(2_萘基)-苯并P惡唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮和5-(2，4-二氧代噻
唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個變化方案中，與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物包括二甲雙胍。在一個特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含二甲雙胍HCl鹽。在再另一個特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量125 2550mg施用。在再另一個變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量25(T2550mg施用。在其它變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以立即釋放或延長釋放制劑施用。在另一個變化方案中，與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物包括一種或多種磺酰脲衍生物。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自格列派特、格列本脲、格列本脲、醋酸己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺環(huán)己脲、格列美脲和格列齊特，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個變化方案中，與化合物I聯(lián)合施用的一種或多種抗糖尿病化合物包括格列美脲。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自腸降血糖素激素或其模擬物，P -細胞咪唑受體拮抗劑，以及短效胰島素促分泌劑。
在另一個變化方案中，與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物包括胰島素。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種GLP-1激動劑，包括例如艾塞那肽。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種GLP-2激動劑，包括例如，人重組GLP-2。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種抗糖尿病的D-苯丙氨酸衍生物。 與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個變化方案中，與化合物I聯(lián)合施用的一種或多種抗糖尿病化合物包括米格列奈鈣鹽水合物。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是一種或多種α -葡萄糖苷酶抑制劑。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可任選選自阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個變化方案中，與化合物I聯(lián)合施用的一種或多種抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一個變化方案中，在此組合中的伏格列波糖以日劑量0.rimg施用。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是羅格列酮，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個變化方案中，在此組合中的羅格列酮包含羅格列酮馬來酸鹽。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是替格列扎、莫格列扎或那格列扎，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選是匹格列酮，包括其任何藥學(xué)上可接受的鹽。在一個變化方案中，在此組合中的匹格列酮包含匹格列酮HCl鹽。在另一個變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量7.5飛Omg施用。在再另一個變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量15 45mg施用。與化合物I聯(lián)用的一種或多種抗糖尿病化合物還可以任選包含二甲雙胍和匹格列酮。在一個變化方案中，在此組合中的匹格列酮包含其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個變化方案中，在此組合中的匹格列酮包含匹格列酮HCl鹽。在再另一個變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量7.5飛Omg施用。在再另一個變化方案中，在此組合中的匹格列酮以日劑量15 45mg施用。在上述各變化方案的另一個變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽。在一個特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍包含二甲雙胍HCl鹽。在另一個特定的變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量125 2550mg施用。在再另一個變化方案中，在此組合中的二甲雙胍以日劑量25(T2550mg施用?；衔颕和包含化合物I的藥物組合物可用于治療多種疾病。在一個變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療患者的I型或II型糖尿病疾病狀態(tài)。在另一個變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療前驅(qū)糖尿病患者。在再另一個變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療炎性腸病、克羅恩病、化學(xué)治療誘發(fā)的腸炎、口腔粘膜炎或短腸綜合征。在再另一個變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以增強骨髓移植后移植物植入的效能。在另一個變化方案中，給予化合物I或包含化合物I的藥物組合物以治療患有DPP-1V介導(dǎo)的病癥的患者，所述病癥如糖尿病，并且更具體而言是2型糖尿??；糖尿病性血脂異常；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖；糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎臟疾??；高脂血癥，包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和餐后高脂血癥；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。另外，化合物I和包含化合物I的藥物組合物可用于預(yù)防或治療由DPP-1V介導(dǎo)的諸如以下的病癥:糖尿病，并且更具體而言是2型糖尿?。惶悄虿⌒匝惓?；葡萄糖耐量降低(IGT);空腹血糖降低(IFG);代謝性酸中毒；酮癥；食欲調(diào)節(jié)；肥胖；糖尿病相關(guān)性并發(fā)癥，包括糖尿病性神經(jīng)病變、糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎臟疾病；高脂血癥，包括高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥和餐后高脂血癥；動脈硬化；高血壓；心肌梗塞、心絞痛、腦梗塞、腦卒中和代謝綜合征。本發(fā)明還提供了包含多劑量根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的藥盒(KU)。在一個變化方案中，此藥盒進一步包含說明書，其包含一種或多種形式的選自以下的信息:表明給予藥物組合物所針對的疾病狀態(tài)、藥物組合物的貯存信息、給藥信息和關(guān)于如何給予藥物組合物的說明。本發(fā)明還提供了包含多劑量根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制造品(article ofmanufacture)。在一個變化方案中,此制造品進一步包含包裝材料,如容納多劑量藥物組合物的容器和/或顯示一種或多種下述信息的標(biāo)簽:給予化合物所針對的疾病狀態(tài)、貯存信息、給藥信息和/或關(guān)于如何給予組合物的說明。因此，本發(fā)明涉及 [I] 一種方法，其包括:對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中該周劑量
每周施用一次，[2]上述[I]的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量為至少275mg，[3]上述[I]的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量為至少300mg，[4]上述[I]的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量為至少350mg，[5]上述[I]的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量為至少400mg，[6]上述[1]_[5]任一項的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg，[7]上述[1]_[4]任一項的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg，[8]上述[1]_[3]任一項的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg，[9]上述[I]的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于500mg，[10]上述[I]的方法，其中對患者施用的化合物I的周劑量大于250mg且不大于400mg，[11]上述[1]_[10]任一項的方法，其中化合物I以游離堿形式施用，
[12]上述[1]-[10]任一項的方法，其中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式施用，[13]上述[1]_[10]任一項的方法，其中化合物I以琥珀酸鹽形式施用，[14] 一種制成為單劑量形式的藥物組合物，其包含大于250mg的化合物I，[15]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含至少275mg的化合物I，[16]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含至少300mg的化合物I，[17]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含至少350mg的化合物I，[18]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含不大于500mg的化合物I，[19]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含不大于400mg的化合物I，[20]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含不大于350mg的化合物I，[21]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含大于250mg且不大于500mg的化合物I，[22]上述[14]的藥物組合物，其中單劑量形式包含大于250mg且不大于400mg的化合物I，[23]上述[14]-[22]任一項的藥物組合物，其中化合物I以游離堿形式存在于藥物組合物中，[24]上述[14]-[22]任一項的藥物組合物，其中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在于藥物組合物中，[25]上述[14]-[22]任一項的藥物組合物，其中化合物I以琥珀酸鹽形式存在于藥物組合物中，[26]化合物I用于制備上述[14]-[25]任一項藥物組合物的用途，[27] 一種治療糖尿病的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次，[28] 一種治療癌癥的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次，[29] 一種治療自身免疫障礙的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次，[30] 一種治療HIV感染的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次；等等。關(guān)于上述所有實施方案，應(yīng)當(dāng)注意，所述實施方案應(yīng)被解釋為開放性含義，即所述方法還可包括那些特別說明的以外的作用，其包括對患者施用其它藥學(xué)活性物質(zhì)。相似地，除非另外指出，藥物組合物、藥盒和制造品可進一步包括其它物質(zhì)，其包含其它藥學(xué)活性物質(zhì)。

發(fā)明詳述定義除非另外說明，以下在本說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語應(yīng)當(dāng)具有以下出于本申請目的的含義?！凹膊　本唧w包括動物或其部分的任何不健康狀態(tài),并包括可能由施用于該動物的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)療法所導(dǎo)致或帶來的不健康狀態(tài)，即該療法的“副作用”。
“藥學(xué)上可接受的”意指其可用于制備藥物組合物，它通常是安全的、無毒的，并且在生物學(xué)上或其它方面都不是不合乎需要的，且包括其對于獸醫(yī)用途以及人類藥用是可接受的?！八帉W(xué)上可接受的鹽”意指如上所定義的藥學(xué)上可接受的并具有所需藥理活性的鹽。這類鹽包括但不限于與無機酸或有機酸所形成的酸加成鹽，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有機酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、I, 2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4’ -亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。藥學(xué)上可接受的鹽也包括但不限于堿加成鹽，當(dāng)酸性質(zhì)子能夠與無機或有機堿反應(yīng)時可以生成它們?？山邮艿臒o機堿包括但不限于氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁和氫氧化鈣?？山邮艿挠袡C堿包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等?！笆茉囌摺焙汀盎颊摺卑ㄈ祟悺⒎侨祟惒溉閯游?例如，犬、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿等)和非-哺乳動物類(例如，禽類等)?！爸委熡行Я俊币庵府?dāng)對動物給藥治療疾病時足以實現(xiàn)對疾病的該治療的化合物的量?！爸委煛被颉爸委煛币庵钢委熡行Я康幕衔锏娜魏谓o藥，并包括:(I)在可能患有疾病、但是尚未經(jīng)歷或顯示該疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中防止該疾病發(fā)生，(2)在正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中抑制疾病(即阻止所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的進一步發(fā)展)，或者(3)在正在經(jīng)歷或顯示疾病的病理學(xué)或癥狀學(xué)的動物中改善疾病(即逆轉(zhuǎn)所述病理學(xué)和/或癥狀學(xué))。發(fā)明詳述1.2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代 _3，4_ 二氫 _2H_ 嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈及其組合物本發(fā)明一般性地涉及2- [6- (3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2，4- 二氧代_3，4_ 二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈(本文稱為“化合物I”)的給藥，其結(jié)構(gòu)提供如下。
權(quán)利要求
1.一種方法，其包括: 對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少275mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少300mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少350mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為至少400mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量不大于500mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量不大于400mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量不大于350mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為大于25Omg且不大于500mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中對所述患者施用的化合物I的周劑量為大于250mg且不大于400mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的方法，其中化合物I以游離堿形式施用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的方法，其中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式施用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的方法，其中化合物I以琥珀酸鹽形式施用。
14.一種制成為單劑量形式的藥物組合物，其包含大于250mg的化合物I。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含至少275mg的化合物I。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含至少300mg的化合物I。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含至少350mg的化合物I。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含不大于500mg的化合物I。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含不大于400mg的化合物I。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含不大于350mg的化合物I。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含大于250mg且不大于500mg的化合物I。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述單劑量形式包含大于250mg且不大于400mg的化合物I。
23.根據(jù)權(quán)利要求14-22任一項所述的藥物組合物，其中化合物I以游離堿形式存在于所述藥物組合物中。
24.根據(jù)權(quán)利要求14-22任一項所述的藥物組合物，其中化合物I以藥學(xué)上可接受的鹽形式存在于所述藥物組合物中。
25.根據(jù)權(quán)利要求14-22任一項所述的藥物組合物，其中化合物I以琥珀酸鹽形式存在于所述藥物組合物中。
26.化合物I用于制備根據(jù)權(quán)利要求14-25任一項的藥物組合物的用途。
27.一種治療糖尿病的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次。
28.一種治療癌癥的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次。
29.一種治療自身免疫障礙的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次。
30.一種治療HIV 感染的方法，其包括對患者施用大于250mg的周劑量的化合物I，其中所述周劑量每周施用一次。
全文摘要
本發(fā)明涉及二肽基肽酶抑制劑的每周給藥，提供包含2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-芐腈及其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，以及包含藥物組合物的藥盒和制品，以及使用藥物組合物的方法。
文檔編號A61P3/10GK103142600SQ20131000423
公開日2013年6月12日 申請日期2008年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月13日
發(fā)明者A·奧格瓦 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社