專利名稱：一種高分子透皮吸收促進(jìn)劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于透皮吸收促進(jìn)劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種高分子透皮吸收促進(jìn)劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
藥物透皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems)系指經(jīng)皮給藥的新制齊U，該種制劑多經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收后進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度并轉(zhuǎn)移至各組織或病變部位，起治療或預(yù)防疾病的作用。藥物透皮給藥系統(tǒng)具有可避免藥物在胃腸道內(nèi)的降解和肝臟首過效應(yīng)作用及隨時(shí)給藥或隨時(shí)撤銷藥等獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，因此自從其問世以來就得到了不斷完善和迅猛發(fā)展。但是由于許多藥物透皮吸收速率和透皮藥量比較低，不能滿足臨床治療要求，因此提高藥物透皮給藥能力就成為了開發(fā)透皮給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵。解決這個(gè)問題常用方法包括藥劑學(xué)方法、化學(xué)方法和物理方法等，而使用透皮吸收促進(jìn)劑則是應(yīng)用較多的藥劑學(xué)方法之一。透皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers)是指可降低藥物透過皮膚阻力，從而加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)，是透皮吸收系統(tǒng)(Transdermal Therapeutic System, TTS)中重要組成部分。透皮吸收系統(tǒng)無肝臟“首過效應(yīng)”，不被胃腸道消化液破壞，可提供預(yù)定、較長(zhǎng)作用時(shí)間，并降低藥物毒性和不良反應(yīng)、維持穩(wěn)定而持久的血藥濃度，從而提高療效。研究、開發(fā)新型透皮吸收促進(jìn)劑不僅可促進(jìn)TTS的發(fā)展，而且對(duì)于許多慢性疾病以及局部治療及預(yù)防提供簡(jiǎn)單、方便并行之有效的制劑種類，具有較為廣闊應(yīng)用前景。目前，常用透皮吸收促進(jìn)劑可分為:①有機(jī)溶劑類:乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜以及二甲基酰亞胺表面活性劑類:陽離子表面活性劑、陰離子表面活性劑；非離子型表面活性劑等；③月桂氮卓酮及其同系物有機(jī)酸、脂肪酸類:油酸、亞油酸及月桂醇；⑤角質(zhì)保濕與軟化劑:尿素、水楊酸以及吡咯酮類萜烯類:薄荷醇、樟腦、檸檬烯等。除此之外，氨基酸及一些水溶性蛋白質(zhì)、磷脂等也可增加許多藥物的皮膚吸收。但是這些常用透皮吸收促進(jìn)劑都存在自身不足之處，如長(zhǎng)期使用對(duì)皮膚有刺激性、使用全身吸收對(duì)身體器官有毒性、生產(chǎn)較為困難、成本較高等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決的問題在于提供一種高分子透皮吸收促進(jìn)劑及其制備方法和應(yīng)用，不僅可以提高難溶性藥物水溶性，并且還具有良好促進(jìn)透皮吸收作用，可應(yīng)用于經(jīng)皮給藥制劑的制備。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):—種高分子透皮吸收促進(jìn)劑，將聚乙烯亞胺通過甲基丙烯酸縮水甘油酯連接在羥丙基β環(huán)糊精上，構(gòu)成HP-β-CD — GMA — PEI。所述以羥丙基β環(huán)糊精為基本骨架，甲基丙烯酸縮水甘油酯為支鏈，聚乙烯亞胺為粘附性功能性基團(tuán)。
所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑，HP- β -⑶-GMA-PEI的連接為:甲基丙烯酸縮水甘油酯的環(huán)氧鍵被打開與羥丙基β環(huán)糊精連接；甲基丙烯酸縮水甘油酯的雙鍵與聚乙烯亞胺的氨基通過西夫堿反應(yīng)而連接。所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑中，羥丙基β環(huán)糊精所有糖單元均連接有GMA-PEI，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種高分子透皮吸收促進(jìn)劑，其特征在于，將聚乙烯亞胺通過甲基丙烯酸縮水甘油酯連接在羥丙基β環(huán)糊精上，構(gòu)成HP- β -CD—GMA-PEI。
2.如權(quán)利要求1所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑，其特征在于，羥丙基β環(huán)糊精為基本骨架，甲基丙烯酸縮水甘油酯為支鏈，聚乙烯亞胺為粘附性功能性基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑，其特征在于，HP-β-CD — GMA — PEI的連接為: 甲基丙烯酸縮水甘油酯的環(huán)氧鍵被打開與羥丙基β環(huán)糊精連接；甲基丙烯酸縮水甘油酯的雙鍵與聚乙烯亞胺的氨基通過西夫堿反應(yīng)而連接。
4.如權(quán)利要求1所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑，其特征在于，羥丙基β環(huán)糊精所有糖單元均連接有GMA — PEI，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
5.一種高分子透皮吸收促進(jìn)劑的制備方法，其特征在于，包括以下操作: 1)將羥丙基β環(huán)糊精溶于水中后，保護(hù)氣氛下加入甲基丙烯酸縮水甘油酯，40 60°C水浴中攪拌，羥丙基β環(huán)糊精的糖單元打開甲基丙烯酸縮水甘油酯的環(huán)氧鍵與其連接，充分反應(yīng)后得到HP- β -CD-GMA ； 其中羥丙基β環(huán)糊精與甲基丙烯酸縮水甘油酯的摩爾比為1:6.5 8; 2)向ΗΡ-β-CD — GMA中加入聚乙烯亞胺，40 60°C水浴中攪拌，HP-β -CD — GMA中的雙鍵與聚乙烯亞胺的氨基通過西夫堿反應(yīng)而連接，充分反應(yīng)后得到HP-β -CD一GMA一PEI ； 其中羥丙基β環(huán)糊精與聚乙烯亞胺的摩爾比為1:6.5 8; 3)將制備好的HP-β-CD — GMA — PEI放入透析袋中，用流動(dòng)純水透析48h以上，再將透析袋中的剩余液體冷凍干燥，得到HP- β -CD—GMA-PEI。
6.如權(quán)利要求5所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑的制備方法，其特征在于，所述的保護(hù)氣氛為氮?dú)?；羥丙基β環(huán)糊精與甲基丙烯酸縮水甘油酯的摩爾比為1:7 ; 羥丙基β環(huán)糊精與聚乙烯亞胺的摩爾比為1:7。
7.如權(quán)利要求5所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑制備方法，其特征在于，所述的聚乙烯亞胺為支鏈型聚乙烯亞胺。
8.權(quán)利要求1所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑作為透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述的高分子透皮吸收促進(jìn)劑作為提高難溶性藥物水溶性助劑的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的高分子`透皮吸收促進(jìn)劑在制備經(jīng)皮給藥制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高分子透皮吸收促進(jìn)劑及其制備方法和應(yīng)用，利用甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)將羥丙基β環(huán)糊精(HP-β-CD)和聚乙烯亞胺(PEI)相連接，合成新型的透皮吸收促進(jìn)劑HP-β-CD—GMA—PEI。經(jīng)HP-β-CD—GMA—PEI處理后，角質(zhì)層蛋白細(xì)胞活性增加，導(dǎo)致角蛋白堆積結(jié)構(gòu)變得疏松，增大了相應(yīng)碳運(yùn)動(dòng)自由度，從而加快了角蛋白碳的運(yùn)動(dòng)。在相同濃度下HP-β-CD—GMA—PEI與月桂氮酮相比透皮效果更好，并且當(dāng)濃度增加一倍時(shí)，透皮效果更為顯著。
文檔編號(hào)A61K47/34GK103100088SQ20131001231
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2013年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月14日
發(fā)明者王珂, 邢建峰, 董凱, 許維 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)