奧昔布寧藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種奧昔布寧藥物組合物及其應(yīng)用。該藥物組合物由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)促滲劑和(D)奧昔布寧組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂。含該藥物組合物的奧昔布寧透皮貼劑，可顯著增強(qiáng)奧昔布寧的透皮速率，減小皮膚給藥面積，并且可維持3-4天的經(jīng)皮給藥。
【專利說明】奧昔布寧藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及奧昔布寧藥物組合物及其應(yīng)用，該組合物由特定粘合劑組合物、促進(jìn)劑及奧昔布寧按一定比例組合而成。含該組合物的透皮貼劑可顯著增強(qiáng)奧昔布寧的透皮速率，減小皮膚給藥面積，并且可維持3-4天的經(jīng)皮給藥。
【背景技術(shù)】
[0002]奧昔布寧(Oxybutynin)為乙酰膽堿拮抗劑，對平滑肌具有直接解痙作用，并能抑制乙酰膽堿對平滑肌的蕈毒堿作用?？蛇x擇性作用于膀胱逼尿肌，降低膀胱內(nèi)壓，增加膀胱容量，減少不自主性的膀胱收縮而緩解尿急、尿頻和尿失禁。該藥廣泛用于治療0ΑΒ，并取得較好的療效。奧昔布寧口服給藥制劑存在首過效應(yīng)和胃腸道反應(yīng)的不足，患者依從性差。奧昔布寧經(jīng)皮給藥可以克服口服給藥的不足。[0003]CN99802263描述了在數(shù)天時(shí)間內(nèi)透皮給予奧昔布寧的透皮治療系統(tǒng)和不使用溶劑來制備該系統(tǒng)的方法，該系統(tǒng)由含銨基的丙烯酸酯聚合物、至少一種檸檬酸酯和奧昔布寧組成。CN100374161描述了用于堿性藥物經(jīng)皮給藥的組合物和方法，堿性藥物為奧昔布寧及其酸加成鹽，同時(shí)該組合物含透皮促進(jìn)劑甘油三醋酸酯。
[0004]現(xiàn)有奧昔布寧經(jīng)皮給藥系統(tǒng)存在藥物透皮速率低，經(jīng)皮給藥面積較大，長時(shí)間使用易引起皮膚不良反應(yīng)等問題。
[0005]本發(fā)明人通過深入研究發(fā)現(xiàn)，采用聚丙烯酸酯壓敏膠和聚丙烯酸樹脂以特定含量組成的混合基質(zhì)可增強(qiáng)奧昔布寧的藥物裝載量，同時(shí)采用由多組分組成的混合透皮促進(jìn)劑，可以顯著增強(qiáng)奧昔布寧的透皮速率，減小皮膚給藥面積，并且可維持?jǐn)?shù)天的經(jīng)皮給藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種奧昔布寧藥物組合物，由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹月旨、(C)促滲劑和⑶奧昔布寧組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠㈧為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂，所述促滲劑(C)為三乙酸甘油酯、丙二醇及氮酮的組合物。
[0007]本發(fā)明還提供該含奧昔布寧的藥物組合物在制備奧昔布寧透皮貼劑方面的應(yīng)用。
[0008]本發(fā)明還提供一種奧昔布寧透皮貼劑，其結(jié)構(gòu)包含背襯層、基質(zhì)層及保護(hù)層，所述基質(zhì)層由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)促滲劑和(D)奧昔布寧組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂，所述促滲劑(C)為三乙酸甘油酯、丙二醇及氮酮的組合物。
[0009]在本發(fā)明藥物組合物中，按組合物的重量計(jì)，組分A所占的重量比約為40-70% ；組分B所占的重量比約為10-30% ;組分C所占重量比約為10-25%，且其中各透皮促進(jìn)劑的配比為:三乙酸甘油酯:丙二醇:氮酮=2:2:1-4:2:1 ;以及組分D所占的重量比約為8-20%。[0010]在本發(fā)明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物【即，聚丙烯酸酯壓敏膠(A)】是以(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯和包括(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體在內(nèi)的官能單體的自由基引發(fā)共聚而成的高分子物質(zhì)，其單體選自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、異丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二異丙基丙烯酰胺等。
[0011]在本發(fā)明中，所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸單體共聚而成，各單體的比例范圍優(yōu)選丙烯酰胺1% _5%、丙烯酸丁酯30% -40%、丙烯酸2-乙基己酯35% -50%、乙酸乙烯酯15% -25%和α -甲基丙烯酸0.5% _2%，特別優(yōu)選丙烯酰胺3.3-4.3%、丙烯酸丁酯32.6-33.6%、丙烯酸2-乙基己酯40.4-41.4%、乙酸乙烯酯20.5-21.5%和 α -甲基丙烯酸 0.7-1.7%。
[0012]本發(fā)明聚丙烯酸酯壓敏膠(A)在常溫下具有優(yōu)良的壓敏性和粘合性，以及較低的玻璃化溫度(_55°C -15°C )。本發(fā)明聚丙烯酸酯壓敏膠由于引入官能單體(甲基)丙烯酰胺，使共聚物分子之間產(chǎn)生了一定程度的交聯(lián)，使其內(nèi)聚強(qiáng)度和粘合性能得到明顯提高。[0013]所述聚丙烯酸酯壓敏膠可以采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，例如，按照常規(guī)方法(參見楊玉崑，《壓敏膠制品技術(shù)手冊》，化學(xué)工業(yè)出版社，2004年9月出版，260-261頁)，將官能單體以外的單體及適量溶劑加到反應(yīng)罐中，將引發(fā)劑(例如過氧化苯甲酰)、官能單體及適量溶劑加到滴液漏斗中，在氮?dú)夥障麻_始加熱攪拌，到72°C時(shí)開始滴加，關(guān)氮?dú)狻＞S持反應(yīng)溫度在72-78°C，引發(fā)劑滴加液在3小時(shí)內(nèi)滴完，再保溫2小時(shí)，保溫溫度為75-80°C，冷卻后過濾出料。
[0014]在本發(fā)明中，所述“聚丙烯酸樹脂”是指德國Evonik Degussa公司的Eudrag丨t?(尤特奇)E、L、S、RL、RS、NE等型號(hào)商品，以及《中國藥典》2010年版二部收載的聚丙烯酸樹脂品種，有聚丙烯酸樹脂I1、II1、IV號(hào)(江蘇連云港市制碘廠)。例如，Eudragit8E是陽離子型的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯與兩種中性甲基丙烯酸酯的共聚物，Eudragi t? RL和RS是含季銨的甲基丙烯酸酯與丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，優(yōu)選Eudragit? L100、Eudrag it? S100、Eudragi RL100、Eudrag i RS100、Eudrag i E100、EudragiL100-55、Eudragit? E P0>Eudrag i t? RL P0>Eudrag i RS PO 及其混合物，尤其優(yōu)選Eudragi t? ElOO 或Eudrag i ?⑧ RS100o
[0015]本發(fā)明通過將具有特定官能團(tuán)單體的聚丙烯酸酯壓敏膠(A)與聚丙烯酸樹脂(B)組合，從而形成裝載量適宜且力學(xué)性能優(yōu)良的壓敏粘合劑組合物。
[0016]在本發(fā)明奧昔布寧透皮貼劑中，背襯層由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的背襯材料例如鋁箔、聚對苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或無紡布等構(gòu)成。
[0017]在本發(fā)明奧昔布寧透皮貼劑中，覆蓋于基質(zhì)層之上的保護(hù)層由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的保護(hù)材料構(gòu)成，如聚酯、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜，或者將上述薄膜進(jìn)行常規(guī)釋放涂層處理，包括在直接與基質(zhì)層接觸的薄膜表面上涂覆硅氧烷樹脂或氟樹脂等。本發(fā)明透皮貼劑的保護(hù)層優(yōu)選表面涂覆有氟樹脂的聚酯薄膜。[0018]本發(fā)明的透皮貼劑可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，例如包括步驟:
[0019]1.在合適的容器中，加入配方量的奧昔布寧，然后加入一定量的乙酸乙酯，攪拌至溶解。
[0020]2.在上述容器中，加入配方量的聚丙烯酸酯壓敏膠，尤特奇RS100，透皮促進(jìn)劑三乙酸甘油酯、丙二醇、氮酮和適量的乙酸乙酯溶劑，攪拌至混合均勻，放置至起泡消失，然后涂布于背襯材料上。
[0021]3.移至烘箱中，于70度干燥I小時(shí)，去除揮發(fā)性溶劑，取出冷卻至室溫，用防粘材料復(fù)合，最后沖切成一定形狀和面積的貼劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0022]圖1為實(shí)施例1-2貼劑及比較例1-5貼劑中奧昔布寧藥物在0-72小時(shí)時(shí)間段內(nèi)的累積透皮釋放量(Q)-時(shí)間(t)曲線圖。
具體實(shí)施例
[0023]下面通過 實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但實(shí)施例對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
[0024]實(shí)施例1:
[0025]在合適容器中加入5g奧昔布寧和30ml乙酸乙酯，混合攪拌至奧昔布寧藥物完全溶解，然后加入21.7g聚丙烯酸酯壓敏膠，7.5g尤特奇RS100, 3.75g三乙酸甘油酯，1.25g氮酮,2.5g丙二醇和100mL乙酸乙酯,混合攪拌均勻后,放置至起泡消失,然后以0.45mm膜厚涂布于防粘材料上，于烘箱中70度干燥I小時(shí)，取出待冷卻至室溫后，用防粘材料復(fù)合。
[0026]實(shí)施例2
[0027]采用實(shí)施例1方法，按下表實(shí)施例2所列各組分和含量制備貼劑。
[0028]比較例1-5
[0029]采用實(shí)施例1方法制備比較例1-5貼劑，比較例I貼劑不含RS100，比較例2貼劑不含聚丙烯酸酯壓敏膠，比較例3貼劑含三乙酸甘油酯透皮促進(jìn)劑，比較例4含氮酮和丙二醇透皮促進(jìn)劑，比較例5含三乙酸甘油酯和丙二醇透皮促進(jìn)劑。
[0030]各貼劑含藥基質(zhì)層配方如表1所示。
[0031]貼劑的體外透皮試驗(yàn)方法:
[0032]采用改進(jìn)Franz透皮釋放池，以新鮮豚鼠背部皮膚為透皮屏障，接收介質(zhì)為pH7.2磷酸鹽緩沖液。測得實(shí)施例1-2，比較例1，2-5貼劑奧昔布寧的0-72h體外透皮釋放量(ug/cm2),計(jì)算透皮釋放速率J (ug/cm2.h)。
[0033]表1
[0034]
【權(quán)利要求】
1.奧昔布寧藥物組合物，由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)促滲劑和(D)奧昔布寧組成，其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂；所述促滲劑為三乙酸甘油酯、丙二醇及氮酮的組合物。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中按組合物重量計(jì)，組分A所占的重量比約為405-70% ;組分B所占的重量比約為10% -30% ;組分C所占重量比約為10% -25%，且其中各促進(jìn)劑的配比為:三乙酸甘油酯:丙二醇:氮酮=2:2:1-4:2:1;以及組分D所占的重量比約為8% -20%。
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中按組合物的重量計(jì)，組分A所占的重量比50-65% ;組分B所占的重量比約為10% -20% ;組分C所占的重量比約為13% -20% ;以及組分D所占的重量比約為10% -15%。
4.權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由選自下列的單體共聚而成:(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、異丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二異丙基丙烯酰胺。
5.權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)所述的藥物組合物,其中所述Eudragit類聚丙烯酸樹脂選自Eudrag i L100>Eudrag i t? S100、Eudrag 丨 t? RL100>Eudrag i t? RS100、Eudrag i t?E100、Eudrag i t? L100-55、Eudrag i t? E PO、Eudrag i t? RLPO、Eudrag i t⑧ RS PO 及其混合物。
6.權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由1% -5%丙烯酰胺、30% -40%丙烯酸丁酯、35% -50%丙烯酸2-乙基己酯、15% -25%乙酸乙烯酯和0.5% -2% α-甲基丙烯酸共聚而成。
7.權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中含有50%-60%的聚丙烯酸酯壓敏膠、11% -19%的Eudragit RS100、9%的三乙酸甘油酯、3%的氮酮和6%的丙二醇，以及10% -13%的奧昔布寧。
8.權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)的藥物組合物在制備奧昔布寧透皮方面的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K9/70GK103919754SQ201310013027
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月15日
【發(fā)明者】王樹明, 張恩宏, 高云強(qiáng), 崔艷南, 曹雪松 申請人:江蘇康倍得藥業(yè)有限公司