專利名稱：Lupane三萜系衍生物及其藥學(xué)用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型的Iupane三萜系衍生物及其藥學(xué)用途，具體涉及一種如式(IT(III)所示的Iupane三萜系衍生物及其藥學(xué)用途，以及包含有效劑量的該衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物、聯(lián)合制劑及其藥學(xué)用途，特別是它們在用于制備治療病毒感染如HIV感染和艾滋病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
目前還沒有一種有效的疫苗或切實(shí)可行的治療手段來預(yù)防和治愈HIV/艾滋病，現(xiàn)行的方法是長期服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物抑制病毒的復(fù)制來延長人的生存時(shí)間。雖然目前研究者們已經(jīng)研制出了許多治療艾滋病的藥物，并通過聯(lián)合使用核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或蛋白裂解酶抑制劑來有效對抗HIV病毒。這些抑制劑通常以HIV病毒生命周期的不同階段為目標(biāo)來發(fā)揮抗HIV病毒作用，但同時(shí)也產(chǎn)生很多副作用。其中，最嚴(yán)重的是多重耐藥病毒株的產(chǎn)生。即使近年來又推出了如融合、進(jìn)入、整合酶( 抑制劑)這樣的新療法，但是又有新的體外和體內(nèi)耐藥的病毒株產(chǎn)生的報(bào)道。因此，非常需要一種具有新作用機(jī)制的藥物，以幫助解決目前治療上越來越多耐藥病毒株的問題。 HIV-1的成熟是HIV生命周期中非常關(guān)鍵的一步，它是將非感染性的HIV病毒體轉(zhuǎn)化成成熟的、具有感染性的HIV病毒體的過渡階段，因此它是一種極好的發(fā)展抗HIV病毒藥物的靶點(diǎn)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，Iupane三萜系化合物的一些衍生化合物具有抗HIV活性，它們是通過和HIV蛋白裂解酶的底物(Gag)結(jié)合來阻斷HIV蛋白裂解酶將p25 (CA-SPI)蛋白裂解成功能性的P24 (CA)而導(dǎo)致P25 (CA-SPI)的積累，最終形成非感染性的HIV病毒體，防止了下一輪HIV病毒感染從而產(chǎn)生抗HIV病毒的活性。具有這些藥理活性的Iupane三萜系化合物被稱為HIV病毒成熟抑制劑(MI)，它們代表了一種對抗HIV病毒新的作用機(jī)制，可能對目前療法耐藥的HIV病人提供一種新治療方法，但目前市場上還沒有被批準(zhǔn)以這一作用機(jī)制的藥物。Bevirimat(PA-457)是一種新的試驗(yàn)性的HIV病毒成熟抑制劑藥物，它可阻斷p25(CA-SPI)蛋白轉(zhuǎn)化成功能性的P24(CA)。據(jù)報(bào)道，Bevirimat可減少患者中HIV病毒包括ART-耐藥性和野生型的HIV病毒載量，并且和其他所有種類抗HIV病毒藥物都有協(xié)同作用，但帶有Gag多態(tài)性(Gag polymorphisms)的Q369, V370或T371患者對于該藥物具有耐藥性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種新型的Iupane三萜系衍生物及其藥學(xué)用途，特別是該衍生物作為HIV病毒成熟抑制劑(HIV maturation inhibitor)方面的藥學(xué)用途；尤其是它們在用于制備治療HIV和AIDS藥物方面中的應(yīng)用。
本發(fā)明第一方面目的，在于提供一種如下式(I )所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.如下式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選如下式(II)所示:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地: R1獨(dú)立地為
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選如下式(III)所示: 其中=R1獨(dú)立地為H，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地: R1獨(dú)立地為
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地: R1獨(dú)立地為
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地: R1獨(dú)立地為
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選地:R1獨(dú)立地為 X獨(dú)立地為亞甲基或羰基；L獨(dú)立地為結(jié)合鍵，或-CH2-;Y獨(dú)立地為結(jié)合鍵；Z2為O，Z3, Z4分別獨(dú)立地為N ;或Z3為O，Z2, Z4分別獨(dú)立地為N ；ArJilJ立地為(R5)n-苯基-;R5獨(dú)立地為Cl ；n=l o
9.權(quán)利要求1 8任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自于以下化合物:
10.一種藥物組合物，包含有效劑量的權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、輔料、賦形劑或稀釋劑。
11.包含有效劑量的權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于制備預(yù)防或治療HIV-1感染藥物中的應(yīng)用。
12.—種用于抗HIV-1治療的聯(lián)合制劑，包含有效劑量的權(quán)利要求1 9任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其與至少另一種治療藥物聯(lián)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的聯(lián)合制劑，其特征在于，所述的另一種治療藥物選自:核苷/核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白裂解酶抑制劑，融合抑制劑，進(jìn)入抑制劑，和/或整合酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種Lupane三萜系衍生物及其藥學(xué)用途，具體涉及一種如式(I)~(III)所示的Lupane三萜系衍生物，以及包含有效劑量的該三萜系衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物、聯(lián)合制劑，以及它們在用于制備抗HIV-1和艾滋病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/18GK103242413SQ201310014849
公開日2013年8月14日 申請日期2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月8日
發(fā)明者陸峰 申請人:陸峰, 馮巧娣