專利名稱：一種取代吡咯色原酮類化合物在制備治療5型磷酸二酯酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一種取代吡咯色原酮類化合物在制備治療5型磷酸二酯酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸憐酸二酯酶(Cyclicnucleotide phosphodiesterases, PDEs)是一類重要的超級(jí)酶家族，通過(guò)對(duì)cAMP和cGMP的水解，有效控制細(xì)胞內(nèi)的cAMP和cGMP濃度，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)第二信使所傳導(dǎo)的生化作用。TOEs在哺乳動(dòng)物組織中分布廣泛，其多樣性致使不同的PDE酶在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平有著特定的分布，可選擇性調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，是良好的藥物設(shè)計(jì)與治療靶點(diǎn)。5型磷酸二酯酶(PDE5)作為對(duì)cGMP特異的PDE家族，最先在老鼠的血小板中被分離并確認(rèn)，之后在老鼠的肺中也被發(fā)現(xiàn)并純化得到。人類PDE5A主要分布在主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞、心臟、胎盤、骨骼肌細(xì)胞、胰腺、血小板，大腦、肝臟、肺部也有極少量分布。男性陰莖海綿體中的Η)Ε5含量遠(yuǎn)高過(guò)其他PDE家族。I3DEs抑制劑中開(kāi)發(fā)最成功的是TOE5A抑制劑。西地那非(Sildenafil, Viagra)、伐地那非(Vardenafil, Levitra)、他達(dá)那非(Tadalafil, Cialis)為治療勃起功能障礙藥物，西地那非之后更被證明具有臨床治療肺動(dòng)脈高血壓的功效。此外，人們還發(fā)現(xiàn)TOE5抑制劑可用于提高記憶能力、抗腫瘤、治療心臟疾病。盡管如此，現(xiàn)有的PDE5A抑制劑具有不可忽視的副作用:如頭痛、視力模糊、臉紅、鼻粘膜充血、消化功能紊亂、肌肉疼痛等。另一方面，現(xiàn)有藥物也可能對(duì)嚴(yán)重肝腎功能不全者造成較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。開(kāi)發(fā)新一代療效強(qiáng)、副作用弱的TOE5選擇性抑制劑具有重要意義。目前，取代吡咯色原酮類化合物多用于制備降血脂藥物，對(duì)于作為TOE5抑制劑尚無(wú)研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，為了克服現(xiàn)有技術(shù)中取代吡咯色原酮類化合物的應(yīng)用不足，一種取代吡咯色原酮類化合物在制備治療5型磷酸二酯酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。一種取代吡咯色原酮類化合物在制備治療5型磷酸二酯酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述的取代吡咯色原酮類化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)，
權(quán)利要求
1.一種取代吡咯色原酮類化合物在制備治療5型磷酸二酯酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的取代吡咯色原酮類化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu) ;
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的取代吡咯色原酮類化合物中: H R3和R4選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、異丙基、氰基、硝基、N，N-二甲基、氯甲基、芐氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基，取代胍基、非取代胍基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷?；?、非取代磷?；?、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺?；蚍侨〈撬峄?； R5選自氫、氟、氯、溴、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、乙?；⑷〈一?、非取代胍基、異丙基、氰基、硝基、N，N-二甲基、氯甲基、芐氧基、羧酸基、羧酸根、取代氨基、非取代氨基、取代磷酸基、非取代磷酸基、取代磷?；?、非取代磷?；?、取代磺酸基、非取代磺酸基、取代磺?；?、非取代磺?；?、取代芳香甲基、非取代芳香甲基，取代芳香基團(tuán)、非取代芳香基團(tuán)、氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)或含有保護(hù)基的氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，所述的保護(hù)基為叔丁基或叔丁氧羰基; R6選自氫或CV3的烷基； X選自取代或非取代環(huán)狀基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的X選自取代稠環(huán)芳基、非取代稠環(huán)芳基、取代苯基、非取代苯基、取代含氧雜環(huán)基、非取代含氧雜環(huán)基、取代含硫雜環(huán)基、非取代含硫雜環(huán)基、取代含氮雜環(huán)基或非取代含氮雜環(huán)基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的取代吡咯色原酮類化合物具有式2、3、4或5所示的化合物，
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的取代吡咯色原酮類化合物中的R1和R4為氫；n為0，m為I ;R6選自氫或甲基；R5選自如下基團(tuán):-CH2COOiBu, - CH2COOH, — CH2CH2COOiBu, — CH2CH2COOH,—CH2C6H4 Co-OH)，一 CH2C6H4 C^-OiBu)，一 CH2 (CH2) 3NHC00iBu,-CH2(CH2)3NH2, - CH2C6H4 Co-OCH3)或一 CH2CH (CH3)2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的取代吡咯色原酮 類化合物中的 R1和R4為氫； R2選自氫或甲氧基； R3選自氫、甲氧基、甲基、氨基、丙級(jí)酰胺基或溴；R5 選自—CH2COOiBu, — CH2COOH, — CH2CH2COOiBu, — CH2CH2COOH,—CH2C6H4 Co-OH)，一 CH2C6H4 C^-OiBu)，一 CH2 (CH2) 3NHC00iBu,—CH2(CH2)3NH2, — CH2C6H4 Co-OCH3)或一CH2CH (CH3)2 ； &選自氫或甲基； X選自2-咲喃基、2- BJI吩基、2-奈環(huán)基、苯基、4-氣-苯基、4-漠-苯基或4-甲氧基-苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的取代吡咯色原酮類化合 物選自下面任意一種化合物: 2-(7-甲基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9-二氫色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯； 3-(7-甲氧基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9-二氫色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷； 3-(7-甲基-1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙酸叔丁酯； 3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)芐基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮； 3- (4-(叔丁氧基)芐基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)芐基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]吡咯_9(2H)_酮；3-(1-(呋喃-2-基)-9-氧代-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]-吡咯-3-基)丙酸叔丁酯；3-(1-(呋喃-2-基)-9-氧代-7-溴-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酷； 3-(7-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9-二氫色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙Ife叔丁酷； 3-(7-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9-二氫色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙酸； 3-(7-甲基-4-(叔丁氧基)芐基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮； 3-(7-甲基-4-羥基芐基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮； 3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酯； 3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸； 3- (7-甲基-4-(叔丁氧基)芐基)-1-(4-氟苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 1-(7-甲基-4-氟苯基)-3- (4-羥基芐基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-7-溴-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酷； 3-(1-(噻吩-2-基)-9-氧代-7-溴-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸； 3- (4-(叔丁氧基)芐基)-1- (噻吩-2-基)-7-溴色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3- (4-羥基芐基)-1-(噻吩-2-基)-1-溴色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3- (7-甲基-1- (4-氟苯基)-9-氧代-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)丙酸叔丁酷； 3-(7-甲基-1-(4-氟苯基)-9-氧代-2，9-二氫色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)丙酸； 3- (4-(叔丁氧基)芐基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3- (4-羥基芐基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3- (4-(叔丁氧基)芐基)-1- (4-甲氧基苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3- (4-羥基芐基)-1-(4-甲氧基苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3- (4-羥基芐基)-1-(萘環(huán)-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 2-(7-甲氧基-9-氧代-1-(噻吩-2-基)-2，9-二氫色原酮[2，3-c]并吡咯_3_基)乙酸叔丁酯； 3-芐基-1-(4-溴苯基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 2-(9-氧代-1-苯基-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)乙酸叔丁酯； 2-(1-(4-氟苯基)-9-氧代-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)乙酸叔丁酯； 2-(7-甲基-1-(4-氟苯基)-9-氧-2，9-二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-3-基)乙酸叔丁酯； 3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3-芐基-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 2-甲基-3-芐基-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮；3- (4-(叔丁氧基)芐基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3- (4-羥基芐基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 2-甲基-3- (4-羥基芐基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 2-甲基-3-(4-甲氧基芐基)_1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3-異丁基-6-甲氧基-1-(噻吩-2-基)-1-苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_酮； 1_(呋喃-2-基)-3-異丁基-7-甲基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 6-甲氧基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 7-甲基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮； 7-甲氧基-3-(N-叔丁氧羰基氨基丁基)-1-(噻吩-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9(2H)_ 酮； 3- (4-羥基芐基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮； 3-(7-甲基-4-羥基芐基)-1-(呋喃-2-基)色原酮[2，3-c]并吡咯_9(2H)_酮； N- (3-(羥基芐基)-9-氧代-1-苯基-2，9- 二氫色原酮[2，3-c]并吡咯-7-基)正丁酰胺；7-氨基-3- (4-羥基芐基)-1_苯基色原酮[2，3-c]并吡咯-9 (2H)-酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的5型磷酸二酯酶抑制劑在制備治療男性性功能障礙或肺動(dòng)脈高壓疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的藥物按照常規(guī)工藝加入常規(guī)輔料制成臨床接受的劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的劑型為口服型片劑、丸劑、膠囊、注射用注射液、粉針、經(jīng)皮或皮下吸收的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種取代吡咯色原酮類化合物在制備治療5型磷酸二酯酶相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，其具有如下結(jié)構(gòu):其中，R1、R2、R3和R4選自氫、鹵素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、?；Ⅳ人峄?、羧酸根、含氮基團(tuán)、含磷基團(tuán)或含硫基團(tuán)；R5選自、鹵素、C1-3烷基、C1-3取代烷基、烷氧基、?；Ⅳ人峄?、羧酸根、含氮基團(tuán)、含磷基團(tuán)、含硫基團(tuán)、芳香基團(tuán)、氨基酸側(cè)鏈結(jié)構(gòu)；R6選自氫或C1-3的烷基、?；⒑人峄鶊F(tuán)、含羧酸根基團(tuán)、含氮基團(tuán)、含磷基團(tuán)或含硫基團(tuán)；X選自取代或非取代環(huán)狀基團(tuán)。該化合物可用于制備治療5型磷酸二酯酶相關(guān)疾病的藥物，尤其適合制備治療男性性功能障礙或肺動(dòng)脈高壓疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P15/00GK103083313SQ201310017288
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月17日
發(fā)明者卜憲章, 羅海彬, 商娜娜, 于艷君, 杜軍, 李哲, 蔡穎紅, 邵詠賢, 何琳 申請(qǐng)人:中山大學(xué)