專利名稱：一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種二苯乙烯的衍生物，尤其涉及一種二苯乙烯類化合物、其合成方法及其作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雌激素在哺乳動(dòng)物組織的多效性已有文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)雌激素可以影響許多器官系統(tǒng)。雌激素對(duì)組織發(fā)揮作用的方式有數(shù)種，其中最具特征的是其與雌激素受體相互作用，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的改變。到目前為止已發(fā)現(xiàn)兩種雌激素受體，早期發(fā)現(xiàn)的雌激素受體稱為ERa [Green等，Nature320:134-9 (1986)]。第二種受體發(fā)現(xiàn)較晚，稱為 ERP [Kuiper 等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmericagSjgSS-SgSO(Igge)L兩種亞型具有不同的組織分布和不同的功能，ERa主要存在于乳腺、卵巢、腎上腺、子宮、腎臟，在腦組織、卵巢顆粒細(xì)胞和發(fā)育中的精細(xì)胞中無表達(dá)，而ERi3在前列腺和卵巢顆粒細(xì)胞中為高表達(dá)，在子宮、骨骼、血管、大腦、肺、膀胱、睪丸、卵巢和腸管中為中表達(dá)，在垂體、附睪和脊髓組織為低表達(dá)，在肌肉組織為無表達(dá)。已知雌激素的許多作用均由ER介導(dǎo)。除對(duì)卵巢、子宮、乳腺等女性生殖系統(tǒng)的直接作用外，雌激素具有保護(hù)女性心血管系統(tǒng)，調(diào)節(jié)血脂、防止和延緩粥樣硬化形成，降低冠心病(CHD)發(fā)病率和死亡率以及提高女性CHD患者生存率和生活質(zhì)量等作用。雌激素還具有提高骨細(xì)胞的活性，增加鈣質(zhì)的吸收和在骨骼上的沉著，減少骨丟失量，促進(jìn)骨質(zhì)致密的作用。研究發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)生殖系統(tǒng)的作用以ER a介導(dǎo)為主，雌激素保護(hù)心血管系統(tǒng)和促進(jìn)骨骼中鈣沉積的作用則主要由ERP介導(dǎo)。已描述有大量的化合物可以模擬或阻斷17 β_雌二醇。具有與效力最強(qiáng)的內(nèi)源雌激素17 β-雌二醇大概相 同的生物學(xué)效應(yīng)的化合物被稱為“雌激素受體激動(dòng)劑”。當(dāng)與17 β -雌二醇組合時(shí)，會(huì)阻斷其效應(yīng)的化合物稱為“雌激素受體拮抗劑”。實(shí)際上，在雌激素受體激動(dòng)劑與拮抗劑活性之間存在連續(xù)區(qū)，一些化合物在一些組織作為雌激素受體激動(dòng)齊U，在另一些組織作為雌激素受體拮抗劑。這些具有混合活性的化合物稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)，在治療上非常有用(如EVISTA)。目前臨床上常用的SERMs為他莫西芬(tamoxifen)和雷洛昔芬(raloxifen)。他莫西芬為第一代SERMs，因其在乳腺組織中具有拮抗雌激素作用，主要用于治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床資料均表明他莫西芬有防止骨密度降低和降血脂等作用，但其對(duì)生殖系統(tǒng)仍有雌激素樣作用，有增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。雷洛昔芬為第二代SERMs，1998年3月在美國批準(zhǔn)上市，RAL有增加骨密度、降低骨折發(fā)生率，降低血清膽固醇、低密度脂蛋白的作用，在子宮組織表現(xiàn)為拮抗激素作用。雷洛昔芬還能明顯改善絕經(jīng)后婦女內(nèi)皮細(xì)胞功能，其作用強(qiáng)度與激素替代治療相同。另據(jù)美國國家癌癥研究所透露，雷洛昔芬有預(yù)防乳腺癌的效果，可與乳腺癌藥物“他莫昔芬”媲美，但前者的副作用要小，因此更安全，用于預(yù)防乳腺癌亦顯示出明顯優(yōu)勢，構(gòu)效關(guān)系表明雷洛昔芬的哌啶乙氧基側(cè)鏈與其雌激素受體選擇性相關(guān)。雖然雷洛昔芬被認(rèn)為治療絕經(jīng)后婦女激素撤退相關(guān)疾病較為理想的藥物，但仍有一定的副作用，如潮熱、腿痛、乳房促痛和靜脈栓塞等。近年來最接近市場的SERMs有苯卓昔芬(bazedoxifene)、阿佐昔芬(Arzoxif ene)、拉索昔芬(Lasofoxifene),但仍存在上述毒副作用而遲遲未能批準(zhǔn)上市銷

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種二苯乙烯類化合物及其制備方法
與應(yīng)用。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一種二苯乙烯類化合物，其結(jié)構(gòu)式
如下式所示
權(quán)利要求
1.一種二苯乙烯類化合物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)式如下式所示
2.如權(quán)利要求1要所述的二苯乙烯類化合物，其特征在于，所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)
3.—種權(quán)利要求1所述的二苯乙烯類化合物的制備方法，其特征在于，該方法為以取代香豆素為原料，在有機(jī)溶劑中，經(jīng)還原反應(yīng)得到二苯乙烯類化合物，所述取代香豆素的結(jié)構(gòu)式如下式所示
4.一種權(quán)利要求1或2所述二苯乙烯的衍生物作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用，其特征在于，該應(yīng)用具體為二苯乙烯的衍生物用于制備預(yù)防或治療因雌激素缺乏或相對(duì)不足引起的疾病的藥物制劑，其中，所述的疾病為乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松以及青春期卵巢功能低下、多囊卵巢綜合癥或不孕癥等。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種二苯乙烯類化合物及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明以取代香豆素為原料，在有機(jī)溶劑中，經(jīng)還原反應(yīng)得到二苯乙烯類化合物，本發(fā)明二苯乙烯類化合物的制備方法，具有原材料來源廣泛、成本低、方法操作簡單、條件溫和等特點(diǎn)；本發(fā)明二苯乙烯類化合物對(duì)ERα的結(jié)合性比對(duì)ERβ大得多，有較強(qiáng)的選擇性，某些化合物對(duì)ERα表現(xiàn)為拮抗作用，而對(duì)ERβ表現(xiàn)為激動(dòng)作用。因此這可能在制備預(yù)防或治療因雌激素缺乏或相對(duì)不足引起的疾病的藥物制劑中有所應(yīng)用，其中所述的疾病為乳腺癌、卵巢功能早衰、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松以及多囊卵巢綜合癥、不孕癥等。
文檔編號(hào)A61P19/10GK103058832SQ201310021018
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月18日
發(fā)明者張萍, 楊葉偉, 王尊元, 鄭曉亮, 馬臻, 沈正榮 申請(qǐng)人:浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院