專利名稱：蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腫瘤靶向治療領(lǐng)域，具體為構(gòu)建具有腫瘤靶向的蛋氨酸和抗腫瘤藥物的連接物，特別涉及制備多種腫瘤靶向的蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物。
背景技術(shù)：
目前常見的抗腫瘤藥物具有毒副作用大，非靶向性，藥效低等缺陷。在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也造成較大的傷害。目前，抗腫瘤藥物的毒性、水溶性等已成為臨床限制給藥的主要因素。在此基礎(chǔ)上，我們構(gòu)建改造了蛋氨酸靶向抗腫瘤前藥。以期達(dá)到靶向性強(qiáng)，毒副作用小，藥效高的目的。腫瘤已成為威脅人類健康的重大疾病，腫瘤具有易遷移，復(fù)發(fā)性高，難以根治等特性。在腫瘤發(fā)展早期進(jìn)行治療，可以較好的切除病灶，提高患者生存率。腫瘤的早期診斷及靶向治療具有重要的作用。蛋氨酸是人體的必需氨基酸，腫瘤的生長(zhǎng)和繁殖都依賴蛋氨酸。目前發(fā)現(xiàn)蛋氨酸至少有以下四種功能蛋氨酸參加蛋白的合成。蛋氨酸是谷胱甘肽的前體，因此可以防止細(xì)胞被破壞。蛋氨酸是形成聚胺精胺和亞精脒所必需的物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞分裂起重要的作用?！傅鞍彼釣镈NA或其它分子甲基化作用提供了甲基團(tuán)。蛋氨酸依賴是腫瘤細(xì)胞的顯著特征，在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)運(yùn)體LATl和LAT2進(jìn)入細(xì)胞。由于腫瘤細(xì)胞代謝旺盛，分裂增殖迅速，蛋氨酸攝取量明顯高于正常細(xì)胞。利用這一特點(diǎn)，可以將蛋氨酸作為靶點(diǎn)用于修飾抗腫瘤藥物及腫瘤診斷試劑。目前腫瘤靶向給藥已經(jīng)成為腫瘤治療中的一個(gè)重要方面，其中，以代謝為靶向機(jī)制，以蛋氨酸為腫瘤靶向物質(zhì)的抗腫瘤藥物還沒有報(bào)道過。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物，結(jié)構(gòu)式如下X-Y-蛋氨酸(見式III)
權(quán)利要求
1.蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物，其結(jié)構(gòu)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物，其特征在于所述的X為阿霉素；Υ 為丁二酸酐。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物，其特征在于所述的X為紫杉醇；Υ 為丁二酸酐。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物的制備方法，其特征在于按如下步驟實(shí)現(xiàn)按質(zhì)量份數(shù)計(jì)步驟(I)制備丁二酸酐-阿霉素復(fù)合物將阿霉素溶于蒸餾水中，冰浴攪拌，然后將溶于丁二酸酐緩慢滴加到阿霉素水溶液中，冰浴反應(yīng)O. 5-2h，獲得丁二酸酐-阿霉素復(fù)合物，;步驟(2)制備丁二酸酐-阿霉素復(fù)合物活性酯將丁二酸酐-阿霉素復(fù)合物溶于二甲亞砜中，加入1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，反應(yīng) 4_6h0步驟⑶制備阿霉素-丁二酸酐-蛋氨酸前體藥物將蛋氨酸份溶于PH8的tris緩沖液，緩慢滴加至步驟(2)所制的阿霉素-丁二酸酐活性酯中，避光攪拌反應(yīng)12-18h，獲得產(chǎn)物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3蛋氨酸-抗腫瘤復(fù)合藥物的制備方法，特征在于按如下步驟實(shí)現(xiàn)按質(zhì)量份數(shù)計(jì)步驟(I)制備紫杉醇-丁二酸酐復(fù)合物將紫杉醇和丁二酸酐溶于二氯甲烷，加入 4_ 二甲氨基吡啶份，50°攪拌反應(yīng)，洗滌純化。步驟(2)制備紫杉醇-丁二酸酐活性酯將紫杉醇-丁二酸酐復(fù)合物溶于二甲亞砜中， 加入1-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和N-羥基琥珀酰亞胺，反應(yīng)4-6h。步驟(3)制備紫杉醇-丁二酸酐-蛋氨酸前體藥物是將蛋氨酸溶于pH8的tris緩沖液，緩慢滴加至步驟(5)所制的紫杉醇-丁二酸酐活性酯中，避光攪拌反應(yīng)12-30h，獲得產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明公開了蛋氨酸連接物，化合物通式為X-Y-蛋氨酸，其中X為阿霉素、紫杉醇、羥基喜樹堿、長(zhǎng)春新堿、吉西他濱、利妥昔單抗等。Y為丁二酸酐或?yàn)躅^酸酐或戊二酸酐或省去，此類型化合物可用于腫瘤的靶向治療，本發(fā)明還公開了制備方法。本發(fā)明將蛋氨酸通過丁二酸酐與阿霉素和紫杉醇共價(jià)連接，其中蛋氨酸起到腫瘤靶向的作用，丁二酸酐提高抗腫瘤藥物水溶性，藥物在腫瘤部位蓄積進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，有效提高藥物濃度，并且降低全身毒副作用。
文檔編號(hào)A61K31/337GK103040850SQ20131002158
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2013年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月22日
發(fā)明者顧月清, 李斯文, 杜長(zhǎng)麗, 萬姝南 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)