專利名稱：含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制備以lsd1為靶標藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物作為新的組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶I (LSDl)抑制劑的應用。
背景技術：
組蛋白賴氨酸去甲基化酶I (Lysine Specific Demethylase 1,LSD1)是 2004 年由哈佛大學醫(yī)學院ShiYang教授發(fā)現(xiàn)的第一個組蛋白去甲基化酶Cell. 2004,119, 941 - 953)，能夠去除組蛋白H3K4、H3K9的單、雙甲基化，從而調節(jié)組蛋白和其他蛋白的相互作用，并影響基因轉錄的激活和抑制，染色體失活等重要生命過程。LSDl是一個黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴的去甲基化酶，在去甲基化的過程中能夠生成一分子的過氧化氫和甲醛。LSDl還是氨基氧化酶的同源蛋白，和多胺氧化酶(Polyamine Oxidase, ΡΑ0)相似度為 22. 4%,和單胺氧化酶 A 和 B (Monoamine Oxidases Aand B)相似度為17.6%。LSDl在多種腫瘤細胞中LSDl的表達量顯著高于正常細胞，如神經母細胞瘤、眼癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌等。而實驗證明，通過RNAi技術或小分子抑制劑在細胞水平降低LSDl表達量或降低LSDl的活性能抑制細胞增殖并誘導一些細胞分化相關基因的表達；在小分子單胺氧化酶抑制劑PCPA的作用下亦能抑制多種腫瘤細胞和實體瘤的生長。因此，LSDl抑制劑不僅能作為表觀遺傳學的研究工具用于闡述生物學功能，而且能作為表觀遺傳學藥物用于腫瘤的預防和治療。點擊化學由2001年諾貝爾化學獎獲得者美國化學家Sharpless首次提出，目前主要指的是一類Cu(I)催 化的疊氮化合物與炔基化合物反應生成1，2，3-三氮唑五元環(huán)化合物的反應。由于其反應條件溫和、產率高，產物后處理簡單等諸多優(yōu)點而在藥物先導化合物的優(yōu)化、化合物庫的組建中得到了廣泛應用。1，2，3-三唑表現(xiàn)出了多種有趣的生物活性，例如抗菌，抗炎，抗過敏，抗結核，抗HIV活性等。許多上市的藥物結構中都具有1，2，3-三唑結構片段，例如β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦(式.1)。最近，其在抗腫瘤藥物先導化合物發(fā)現(xiàn)中的應用受到越來越多的關注。多個研究小組利用點擊化學將1，2，3-三唑和其他藥效基團進行連接，合成得到了一些具有優(yōu)秀抗腫瘤活性和抑制MAO活性的化合物。例如Kamal小組在鬼臼毒素中引入1，2，3-三唑(式.2)，合成得到了一系列抗腫瘤活性優(yōu)于 etoposide 的化合物 0 Kumar. European Journal ofMedicinal Chemistry. 2011，46，1983-1991) ；Marvin J. Miller 將 1，2，3-三唑和芳酰胺結合(式.3),發(fā)現(xiàn)了一類新型的具有優(yōu)異抗腫瘤活性的化合物(Marvin J. Miller.J. Med. Chem. 2010, 53，滯-幻效)；而Qing Zhu小組利用Click合成多個三唑基衍生物(式4)并具有較好的抗MAO-A活性(奴明·Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters. 2010, 20, 6222-6225、。
權利要求
1.具有通式(I)所示結構的一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其做為活性成分用于制備組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶I抑制劑藥物；
2.如權利要求1所述的一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，通式I中優(yōu)選=R1為不同位置的單取代C1-C3的烷基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯或多取代的甲氧基。
3.如權利要求2所述的一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，優(yōu)選如下化合物1-1 =R1=O-F的衍生物； 1-2 =R1=P-F的衍生物； 1-3 =R1=^-Cl的衍生物； 1-4 =R1=O-Cl的衍生物；1-5 =R1=P-CH3 的衍生物；1-6 =R1=^-OCH3 的衍生物； 1-7: R1=O-CF3 的衍生物；1-8 =R1^ /7-diCl 的衍生物；1-9 : % P, ffl-triOCHg 的衍生物；1-10 =R1=O, o-diF 的衍生物。
4.具有通式(II)所示結構的一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，將其做為活性成分用于制備組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶I抑制劑藥物；
5.如權利要求4所述的一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，優(yōu)選R1為不同位置的單取代C1-C3的烷基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基或者多取代的氟、多取代的氯、多取代的甲氧基。
6.如權利要求5所述的一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，優(yōu)選如下化合物I1-ι =R1=O-F的衍生物；I1-2 =R1=^-Cl 的衍生物；I1-3 =R1=P-CH3 的衍生物；11-4 =R1=^-OCH3 的衍生物； I1-5: R1=O-CF3 的衍生物；11-6 -Ml=Hi, p-diCl 的衍生物；I1-7 : % P, ffl-triOCHg 的衍生物；11-8 =R1=O, o-diF 的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物做為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應用，屬于藥物化學領域。本發(fā)明所述的化合物具有如下結構通式該類化合物對組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1(LSD1)起到了良好的抑制作用，可作為進一步開發(fā)的候選或者先導化合物應用于制備抗癌藥物。
文檔編號A61P35/00GK103054869SQ201310026198
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月18日 優(yōu)先權日2013年1月18日
發(fā)明者劉宏民, 鄭一超, 段迎超, 呂文蕾, 馬金蓮, 鄭甲信, 楊昂, 楊珂 申請人:鄭州大學