專利名稱：一種陰道用凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種陰道用凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
西多福韋(cidofovir)為無環(huán)核苷磷酯衍生物，是一種廣譜抗DNA病毒藥物。研究表明其抗病毒作用機(jī)理為抑制病毒DNA聚合酶，在細(xì)胞胸苷激酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝物單磷酸酯、二磷酸酯和其他的磷酸膽堿的加成物，西多福韋二磷酸酯通過抑制DNA聚合酶，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制脫氧胞嘧啶核苷-5-三磷酸酯整合入病毒的DNA，減緩DNA的合成，并使病毒DNA失去穩(wěn)定性，從而抑制病毒的復(fù)制，而發(fā)揮抗病毒作用。目前國外批準(zhǔn)的西多福韋臨床適應(yīng)癥主要用于治療艾滋病患者巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎。西多福韋進(jìn)入CMV感染的細(xì)胞后，通過二步磷酸化，轉(zhuǎn)化為有活性的二磷酸西多福韋。它與脫氧核苷酸(dNTP)類似，可摻入到延長的CMV DNA鏈，作為CMV DNA聚合酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑阻止病毒DNA的進(jìn)一步延長。如果出現(xiàn)兩個(gè)連續(xù)的二磷酸西多福韋摻入，則會(huì)引起病毒DNA合成的完全終止。另外，摻入DNA鏈的二磷酸西多福韋不能被病毒DNA聚合酶的3'到5'端核酸外切酶活性所切除，故能產(chǎn)生持久的抗病毒效應(yīng)，同時(shí)，由于它的代謝半衰期很長，西多福韋被細(xì)胞攝取后在細(xì)胞內(nèi)形成HPMPCp、HPMPCpp和HPMPCp —膽堿，特別是HPMPCp —膽堿可作為西多福韋在細(xì)胞中的儲(chǔ)庫，它在細(xì)胞中的半衰期特別長(48h)。由于HPMPC分子中磷酸基團(tuán)的存在，使修復(fù)酶極難切除西多福韋。近年來西多福韋臨床適用廣泛，在治療臨床多種DNA病毒感染、腫瘤及皮膚病方面均取得了不同程度的療效。

宮頸癌在女性腫瘤中位居第二，占癌癥患者總數(shù)的15%。每年約有370000個(gè)新發(fā)病例，約200000人死亡。由于經(jīng)濟(jì)水平低下以及缺乏宮頸腫瘤普查手段等因素，80%的新發(fā)病例發(fā)生在發(fā)展中國家。我國宮頸癌的發(fā)生率和死亡率約占全世界的1/3?，F(xiàn)已明確高危型人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌的根本致病因素，大多數(shù)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)伴有HPV感染，90%宮頸癌標(biāo)本可以檢測(cè)出HPV DNA。我國宮頸癌高發(fā)區(qū)篩查資料也表明，幾乎所有CINIII和宮頸癌患者HPV均為陽性。由于HPV感染率仍在上升，宮頸癌已被認(rèn)為是性傳播性病原體所引起的全球流行最廣泛的疾病之一。目前，還沒有有效的治療宮頸高危型HPV感染藥物，國際上研制的HPV疫苗，也剛剛上市，可給年輕婦女帶來福音。但是，對(duì)于已經(jīng)感染的婦女唯一的方法是藥物治療。西多福韋的抗人乳頭瘤病毒(HPV)活性已為多個(gè)實(shí)驗(yàn)與臨床研究所證實(shí)。研究顯示，HPV感染細(xì)胞經(jīng)西多福韋處理后細(xì)胞增殖明顯受抑，細(xì)胞周期停滯于S期，提示其DNA合成被阻斷；而未感染HPV的角質(zhì)形成細(xì)胞則無改變。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，西多福韋可以時(shí)間和濃度依賴性方式誘導(dǎo)HPV陽性細(xì)胞發(fā)生DNA碎裂和Caspase-3蛋白酶活化，并伴有細(xì)胞內(nèi)P53蛋白、pRb蛋白與細(xì)胞周期素依賴激酶抑制因子P21/WAF-1等水平的增高。西多福韋有望成為HPV宮頸感染防治藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題為提供一種適用于治療HPV或HSV病毒感染的陰道用凝膠劑，所述凝膠劑可陰道給藥，大大減少藥物在腎的蓄積，且藥效學(xué)明顯提高。本發(fā)明提供的陰道用凝膠劑，由活性成分西多福韋和藥學(xué)上適用的載體組成，藥學(xué)上適用的載體包括卡波姆，乙二胺四乙酸二鈉，氫氧化鈉丙三醇，苯甲醇，聚乙二醇400，吐溫-80和水。西多福韋為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。熔點(diǎn)為250.27°C(分解)，紫外吸收系數(shù)(Elcm%)為463.62，為手性結(jié)構(gòu)藥物，其對(duì)映體含量小于3%，比旋度為-93° ;在0.lmol/L氫氧化鈉溶液中溶解；在水和0.lmol/L鹽酸中微溶；在甲醇和乙腈中幾乎不溶，在pH8-10
范圍內(nèi)的水溶液中穩(wěn)定，在酸性水溶液中易降解。其結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種陰道用凝膠劑，由活性成分西多福韋和藥學(xué)上適用的載體組成，藥學(xué)上適用的載體包括卡波姆，乙二胺四乙酸二鈉，氫氧化鈉丙三醇，苯甲醇，聚乙二醇400，吐溫-80和水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道用凝膠劑，其特征在于，西多福韋含量為2-30g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道用凝膠劑，其特征在于，其劑黏度為5 80(Pa.s)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道用凝膠劑，其特征在于，其組成為: 西多福韋0.5 - 50g 卡波姆5-20g 乙二胺四乙酸二鈉0.1-0.5g 氫氧化鈉3-8g 丙三醇 50-200g 苯甲醇 5_20g 聚乙二醇 400 50-500g 吐溫-80 l-5g 余量為水，制成IOOOg凝膠。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的陰道用凝膠劑，其特征在于，其組成為: 西多福韋2-20g 卡波姆8-15g 乙二胺四乙酸二鈉0.2g 氫氧化鈉6.0g 丙三醇 IOOg 苯甲醇 10.0g 聚乙二醇 400 50-200g 吐溫-80 2.0g 余量為水，制成IOOOg凝膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道用凝膠劑，其特征在于，其組成為: 西多福韋5-20 卡波姆8-10g 乙二胺四乙酸二鈉0.2g 氫氧化鈉6.0g 丙三醇 IOOg 苯甲醇 10.0g 聚乙二醇400 IOOg 吐溫-80 2.0g 余量為水，制成IOOOg凝膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的陰道用凝膠劑，其特征在于，其組成為: 西多福韋10.0g 卡波姆 10.0g 乙二胺四乙酸二鈉0.2g氫氧化鈉6.0g 丙三醇 IOOg 苯甲醇 10.0g 聚乙二醇400 IOOg 吐溫-80 2.0g 余量為水，制成IOOOg凝膠。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述陰道用凝膠劑用于制備治療陰道人乳頭瘤病毒感染的藥物的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述陰道用凝膠劑用于制備治療陰道內(nèi)皰疹病毒感染的藥物的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述陰道用凝膠劑的制備方法，其特征在于，包含以下步驟: 步驟1:將處方量的乙二胺四乙酸二鈉、丙三醇溶于水中，加入處方量卡波姆細(xì)粉均勻撒在溶液表面上，浸泡使卡波姆充分浸潤，加入氫氧化鈉溶液，充分?jǐn)嚢杈鶆?，得到PH調(diào)至6-8卡波姆膠液； 步驟2:將處方量的苯甲醇和吐溫-80與聚乙二醇400混合后加入步驟I制備的卡波姆膠液中攪拌均勻，加水充分?jǐn)嚢枋够靹?，離心脫去氣泡，得空白凝膠基質(zhì)； 步驟3:將西多福韋過篩后用水稀釋，再加入5%的氫氧化鈉溶液使西多福韋溶液的pH調(diào)至6-8，經(jīng)微孔濾膜過濾除菌后加到步驟2制備的空白凝膠基質(zhì)中，用水補(bǔ)足至1000g，攪拌均勻，得到西多 福韋凝膠劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種陰道用凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明所述凝膠劑由活性成分西多福韋與藥學(xué)上適用的載體包括卡波姆，乙二胺四乙酸二鈉，氫氧化鈉丙三醇，苯甲醇，聚乙二醇400，吐溫-80和水制成。本發(fā)明還提供所述凝膠劑用于制備治療陰道人乳頭瘤病毒或皰疹病毒感染的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明所述凝膠劑經(jīng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)顯示其性質(zhì)穩(wěn)定。本發(fā)明所述西多福韋陰道凝膠劑插入給藥后用于治療HPV或HSV感染，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P31/20GK103142461SQ20131002886
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月25日
發(fā)明者王洪權(quán), 徐力昆, 張龍格, 竇媛媛, 郭永建, 張東娜, 丁建新, 貝祝春, 孫雅潔 申請(qǐng)人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所, 中信投資控股有限公司