專(zhuān)利名稱(chēng)：治療疾病的療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是藥物組合物和使用該組合物治療膀胱活動(dòng)過(guò)度和降低其各種副作用的方法的領(lǐng)域。相關(guān)技術(shù)的描述膀胱活動(dòng)過(guò)度(OAB)的特征在于在膀胱填充期間逼尿肌的無(wú)意識(shí)收縮。這些收縮可以是無(wú)癥狀的或者可以導(dǎo)致三種臨床定義為OAB的共同癥狀:排尿頻繁；尿急；和欲望性或反射性尿失禁。尿頻是指排尿的次數(shù)增加，達(dá)到每天8次或更多。尿急是強(qiáng)烈和突然地需要排尿。欲望性尿失禁或反射性尿失禁是指不能控制排尿沖動(dòng)的情況。作為第四種癥狀通常包括擾亂睡眠的夜尿或夜間尿頻(一晚超過(guò)2次)。OAB的癥狀會(huì)分別或一起顯現(xiàn),還未知曉它們是不是具有病理學(xué)或神經(jīng)學(xué)的原因。失禁存在于超過(guò)半數(shù)的OAB女性患者中。這種疾病影響了超過(guò)3300萬(wàn)的美國(guó)人，使人們有很大的經(jīng)濟(jì)、社會(huì)和心理負(fù)擔(dān)。盡管對(duì)下泌尿道疾病的藥理學(xué)治療進(jìn)行的持續(xù)研究已經(jīng)發(fā)展出了可選擇的治療方案，但是患者的OAB癥狀一般是報(bào)道不全的，而且是醫(yī)療保健專(zhuān)家難以治療的。已經(jīng)使用幾種類(lèi)型的藥物來(lái)治療和對(duì)付0ΑΒ，包括鈣通道阻滯劑、三環(huán)抗抑郁藥、α -腎上腺素拮抗劑、雌激素和抗膽堿能劑?？鼓憠A能劑對(duì)毒蕈堿受體顯示其作用，抑制或減小無(wú)意識(shí)的逼尿肌收縮強(qiáng)度，該藥物是OAB第一選擇的治療劑，可以是可應(yīng)用的唯一療法，但其效力并未確定。氯化奧昔布寧和酒石酸托特羅定是受到最廣泛研究的抗膽堿能劑，并且應(yīng)用最為廣泛。近來(lái)，對(duì)幾種藥劑的可控臨床試驗(yàn)的基于證據(jù)的系統(tǒng)性綜述推斷，抗膽堿能治療劑顯著地改善了下泌尿道功能的數(shù)項(xiàng)指標(biāo)，包括小便頻率和失禁發(fā)作的次數(shù)。這些藥劑的主要局限在于，它們?nèi)狈?duì)膀胱組織的特異性，結(jié)果產(chǎn)生令人討厭的副作用例如口干燥和便秘。與奧昔布寧相比，托特羅定一般與口干燥的關(guān)系較小。據(jù)認(rèn)為，該性質(zhì)是由于托特羅定選擇性地減少5種毒蕈堿性受體亞型(Μ1-Μ5)中的任意一種，例如在腮腺組織中占優(yōu)勢(shì)的M3受體。與托特羅定相比，奧昔布寧對(duì)該受體具有更高的親和力，而該受體也會(huì)介導(dǎo)膀胱收縮?；趧?dòng)物試驗(yàn)，人們有爭(zhēng)論的是，托特羅定對(duì)腮腺毒蕈堿受體的選擇性比奧昔布寧對(duì)膀胱毒蕈堿受體的選擇性更大，但人們?nèi)匀徊荒荜U明這種機(jī)制。位于膀胱平滑肌上M2受體，而不是腺組織上的M2受體，以及托特羅定對(duì)M2受體顯示了比奧昔布寧更大的親和力的效果，還用來(lái)解釋與托特羅定的治療效果有關(guān)的程度相對(duì)稍微較低的口干燥。奧昔布寧導(dǎo)致了更高程度的口干燥的其他報(bào)告將原因歸結(jié)為主要代謝產(chǎn)物，去乙基奧昔布寧的產(chǎn)生，其中去乙基奧昔布寧對(duì)于還在唾液腺中表達(dá)的M3亞型受體顯不出具有更高的親和力。但是，與立即釋放制劑相比，奧昔布寧和托特羅定的新延長(zhǎng)釋放制劑提供了相當(dāng)或可能稍微更好的效力和更強(qiáng)的耐受性。近來(lái)批準(zhǔn)的藥劑包括曲司氯銨、琥珀酸素立芬新(Vesicare)和達(dá)非那新(Enablex)顯示了更好的副作用性質(zhì)，即，程度稍輕的口干燥。盡管如此，口干燥和便秘繼續(xù)出現(xiàn)問(wèn)題，使患者在短期治療后停止服藥。因此，本領(lǐng)域需要一種藥物，它提供了治療OAB的足夠效力，具有更低水平的副作用，以增強(qiáng)患者的順應(yīng)性、舒適度和效力。發(fā)明簡(jiǎn)沭本文公開(kāi)了藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導(dǎo)致唾液腺的刺激。同時(shí)，本文公開(kāi)了藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物緩解便秘。此外，本文公開(kāi)了藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物，治療有效量的第二化合物和治療有效量的第三化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導(dǎo)致唾液腺的刺激，第三化合物緩解便秘。本文公開(kāi)了治療患者的方法，包括給需要的患者施用治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導(dǎo)致唾液腺的刺激。同時(shí)，本文公開(kāi)了治 療患者的方法，包括給需要的患者施用治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導(dǎo)致唾液腺的刺激。此外，本文公開(kāi)了治療患者的方法，包括給需要的患者施用治療有效量的第一化合物，治療有效量的第二化合物和治療有效量的第三化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導(dǎo)致唾液腺的刺激，第三化合物緩解便秘。附圖簡(jiǎn)沭附

圖1的圖，顯示的是在施用奧昔布寧( ，菱形)，毛果云香堿(■，方形)，兩種(籲，圓形)后和都不施用(▲，三角形)的人類(lèi)患者中收集的唾液流量的量。附圖2的圖，顯示的是參照時(shí)間O時(shí)唾液流量的百分比。附圖3的圖，顯示的是所有試驗(yàn)中t = O時(shí)施用毛果云香堿和奧昔布寧的時(shí)間延遲的效果，除了其中在t = 0(.，方形)，t = 30分鐘(籲，圓形)和t = 60分鐘( ，菱形)時(shí)不施用奧昔布寧和毛果云香堿的安慰劑(▲，三角形)。附圖4的圖，顯示的是奧昔布寧和毛果云香堿之間不同的劑量比例對(duì)唾液流量的作用。附圖5的圖，顯示的是在口服5mg奧昔布寧(.，圓形)，30mg西維美林( ，菱形)，安慰劑(▲，三角形)和奧昔布寧和西維美林(THVD-102)的組合(■，方形)后，受刺激的唾液流量出量的比較。附圖6的圖，顯示的是在口服2mg酒石酸托特羅定，和各種組合(2mg托特羅定/5mg毛果云香堿和2mg托特羅定/IOmg毛果云香堿和在不同時(shí)間施用的毛果云香堿)和安慰劑后受刺激的唾液排出量的比較。附圖7的圖，顯示的是在口服2mg酒石酸托特羅定后，施用IOmg的毛果云香堿的時(shí)間與受刺激的唾液排出量的關(guān)系。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述治療膀胱活動(dòng)過(guò)度(OAB)的主要局限在于口干燥和便秘的副作用。解決口干燥的主要途徑是開(kāi)發(fā)出活性部分例如奧昔布寧或托特羅定持續(xù)釋放的制劑。服用OAB藥物的患者仍然會(huì)遭受這些副作用，因此在一定程度上惡化了他們的生活質(zhì)量，使得大多數(shù)患者在約4-6個(gè)月后停止服用該藥物。因此，在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿劑或抗膽堿能劑，第二化合物導(dǎo)致唾液腺的刺激。本文所述的藥物組合物的第一化合物是一種可以用于治療膀胱活動(dòng)過(guò)度的化合物。在一些實(shí)施方案中，第一化合物是M2或M3毒蕈堿受體的激動(dòng)劑，在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，第一化合物可以選自?shī)W昔布寧、托特羅定、素立芬新、達(dá)非那新、曲司氯胺(trospium)、fesoterodine或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥?，F(xiàn)在已知或以后開(kāi)發(fā)出來(lái)的治療OAB的其他化合物也在本公開(kāi)的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，第一化合物是式I的化合物
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿劑和第二化合物導(dǎo)致唾液腺的刺激，其中， (i)第一化合物是奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且第二化合物是毛果云香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽；或 (ii)第一化合物是托特羅定或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且第二化合物是毛果云香堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中，配制第一化合物和第二化合物以使得第二化合物的峰唾液流量的時(shí)間點(diǎn)與第一化合物的最低唾液流量的時(shí)間點(diǎn)幾乎在同時(shí)發(fā)生。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中在托特羅定釋放后約22-約30分鐘之間，釋放毛果云香堿；或者其中在奧昔布寧釋放后約30-約60分鐘之間，釋放毛果云香堿。
5.權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的組合物，其中，第一化合物的存在劑量是lmg-30mg。
6.權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)的組合物，其中，第二化合物的存在劑量是lmg-30mg。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中奧昔布寧的存在劑量是5mg或10mg，并且其中托特羅定的存在劑量是Img或2mg。
8.權(quán)利要求1的組合物， 其中，毛果云香堿的存在劑量是5mg或10mg。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物在制備用于治療膀胱活動(dòng)過(guò)度的藥物中的用途。
全文摘要
本文公開(kāi)了藥物組合物，包含抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，導(dǎo)致唾液腺刺激的化合物，和緩解便秘的化合物的各種組合。同時(shí)公開(kāi)了治療患膀胱活動(dòng)過(guò)度的患者的方法，包括給患者施用上述的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P13/10GK103142586SQ20131003364
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2006年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月2日
發(fā)明者M·帕波吉 申請(qǐng)人:塞拉維達(dá)公司