一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及了一種安全穩(wěn)定的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，其為輸液，其中1ml注射用水中含有所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉5mg以下。所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑澄清度高，主藥的溶解性好、穩(wěn)定性高，使用過程中不存在安全隱患，儲(chǔ)存條件簡(jiǎn)單，利于長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存，同時(shí)臨床使用方便，避免了二次污染，極大地方便了急性病人的使用。
【專利說明】一種單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑及其制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種神經(jīng)重塑藥物，具體涉及一種安全穩(wěn)定的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑和其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]神經(jīng)節(jié)苷脂(Gangliosides)是含唾液酸的糖鞘脂，存在于哺乳類動(dòng)物細(xì)胞膜，神經(jīng)系統(tǒng)中含量尤其豐富，是神經(jīng)細(xì)胞膜的組成成分，在神經(jīng)發(fā)生、生長(zhǎng)、分化過程中起必不可少的作用，對(duì)于損傷后的神經(jīng)修復(fù)也非常重要，具有促進(jìn)神經(jīng)再生、促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)和突觸形成、恢復(fù)神經(jīng)支配功能；改善神經(jīng)傳導(dǎo)、促進(jìn)腦電活動(dòng)及其它神經(jīng)電生理指標(biāo)的恢復(fù)；保護(hù)細(xì)胞膜、促進(jìn)細(xì)胞膜各種酶活性恢復(fù)等作用。
[0003]單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(GMl)是最重要的神經(jīng)節(jié)苷脂之一，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的治療中起重要作用。GMl除具有上述神經(jīng)節(jié)苷脂的共同作用外，還可以通過維持中樞神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶及Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性，起到維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡、減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫、防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚的作用；GM1可以對(duì)抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，減少自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害等。因此，GMl具有促進(jìn)神經(jīng)重構(gòu)(神經(jīng)重塑，神經(jīng)可塑性，NeuiOplasticity)的作用，即通過促進(jìn)各種形態(tài)、生化、組化、神經(jīng)生理及行為參數(shù)的改善，最終可以加速神經(jīng)修復(fù)，最大程度地恢復(fù)原有的神經(jīng)功能。
[0004]GMl能促進(jìn)多種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)重構(gòu)。實(shí)驗(yàn)顯示GMl對(duì)血管性 腦損傷、創(chuàng)傷性腦脊髓損傷神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)有促進(jìn)作用和細(xì)胞保護(hù)作用。
[0005]在大鼠紋狀體和中腦組織培養(yǎng)液中、小鼠成神經(jīng)細(xì)胞瘤N2A細(xì)胞中以及雞胚背側(cè)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中加入GMl可促進(jìn)神經(jīng)的生長(zhǎng)和分支形成。應(yīng)用GMl后，伴有生物電活動(dòng)的神經(jīng)肌肉接頭形成增加，極化現(xiàn)象減少，說明GMl能減少組織生物電興奮性的丟失。GMl對(duì)腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善和損傷后腦水腫的減輕有良好影響。GMl通過恢復(fù)細(xì)胞膜上的酶的活性減輕神經(jīng)細(xì)胞水腫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示GMl可改善帕金森氏病所致的行為障礙。
[0006]目前已有市售的GMl藥物制劑是注射液(即小針)，一般包裝為每瓶2ml或5ml，主藥為單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂所成的鈉鹽，但是這些GMl制劑主藥穩(wěn)定性不夠好，藥液發(fā)濁、澄清度不高，患者使用過程中存在一定的安全性隱患。此外，所述注射液使用前需要與氯化鈉或葡萄糖注射液配伍，不利于急性病人的使用，而且在配伍過程中容易造成二次污染，如針頭頻繁穿刺造成的微粒污染、微生物污染等。類似的制劑可見于市售，并描述于專利ZL200910085592.0中，在其實(shí)施例12-14中描述了 GMl注射液的制備。但是，由于上述缺點(diǎn)，本領(lǐng)域亟需一種安全穩(wěn)定、方便使用的新制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明人經(jīng)過悉心研究，開發(fā)出了一種新的安全穩(wěn)定的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，有效地解決了上述市售的GMl藥物制劑長(zhǎng)期存在的上述問題。[0008]本發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，市售產(chǎn)品例如ZL200910085592.0中所述GMl注射液為達(dá)到預(yù)期的療效，采用高含量的手段，然而我們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過長(zhǎng)期的儲(chǔ)存后GMl降解嚴(yán)重，濃度越高，降解越嚴(yán)重，因此不但不能有效改善藥物的療效，而且由于有關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生會(huì)極大地影響了藥物的安全性，也提高了生產(chǎn)成本。我們意外地發(fā)現(xiàn)，降低GMl的含量至一定范圍，即5mg以下時(shí)，可以大大減少其降解，比現(xiàn)有技術(shù)具有更好的穩(wěn)定性，產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)大大降低，這樣既保證了療效和安全性，又大大降低了生產(chǎn)成本。同時(shí)如上所述，注射小針劑使用前需要與氯化鈉或葡萄糖注射液配伍，不利于急性病人的使用，而且在配伍過程中容易造成二次污染，如針頭頻繁穿刺造成的微粒污染、微生物污染等。因此我們考慮將其制成大輸液，從而一舉解決了以上的問題。
[0009]同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)例如上述專利中注射小針的pH —般為7.1-7.3，在該pH下GMl雖然具有一定的穩(wěn)定性，但是對(duì)于藥物制劑而言并不非常理想。經(jīng)過深入研究，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，在PH7.40-7.80，特別是7.45-7.65的區(qū)間內(nèi)，GMl的大輸液具有極高的穩(wěn)定性。由此完成了本發(fā)明。
[0010]因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種安全穩(wěn)定的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，其為輸液，其中Iml注射用水中含有所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉5mg以下，更優(yōu)選3mg以下，其包含pH調(diào)節(jié)劑和/或滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述制劑的pH為7.40-7.80。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Iml注射用水中含有所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉為0.02mg~2mg ;優(yōu)選0.04mg~2mg ;最優(yōu)選0.4mg或0.8mg或1.0mg或2.0mg0在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，pH 值為 7.45-7.65。
[0011]在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉中的任意一種或其組合，優(yōu)選為磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的緩沖液；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖或山梨醇中的任意一種或其組合，優(yōu)選為氯化鈉。
[0012]在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供制備所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑的方法，包括將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、PH調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑用約占總體積95%的注射用水溶解，然后補(bǔ)加注射用水至全量，0.22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，熔封，滅菌，即得。
[0013]在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或帕金森氏病藥物中的應(yīng)用。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變選自腦脊髓創(chuàng)傷和/或腦血管意外。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0015]1.本發(fā)明所提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑澄清度高，主藥的溶解性好、穩(wěn)定性高，使用過程中不存在安全隱患；
[0016]2.本發(fā)明所提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑儲(chǔ)存條件簡(jiǎn)單，方便長(zhǎng)時(shí)間的儲(chǔ)存； [0017]3.本發(fā)明所提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，臨床使用方便，不需要與氯化鈉和葡萄糖注射液配伍后再使用，而且有效避免了現(xiàn)有GMl制劑在配伍過程中造成的二次污染，如針頭頻繁穿刺造成的微粒污染、微生物污染等；
[0018]4.與現(xiàn)有GMl制劑相比，本發(fā)明所提供的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑極大地方便了急性病人的使用?！揪唧w實(shí)施方式】
[0019]以下將結(jié)合實(shí)施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
[0020]實(shí)施例1 制劑一(ρΗ7.42):
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種安全穩(wěn)定的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，其特征在于，其為輸液，Iml注射用水中含有所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉5mg以下，更優(yōu)選3mg以下。
2.如權(quán)利要求1所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，其特征在于所述還包含pH調(diào)節(jié)劑和/或滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述制劑的PH為7.40-7.80，優(yōu)選7.45-7.65。
3.如權(quán)利要求1-2所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，其特征在于，Iml注射用水中含有所述單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉為0.02mg~2mg ;優(yōu)選0.04mg~2mg ;最優(yōu)選0.4mg 或 0.8mg 或 1.0mg 或 2.0mg0
4.如權(quán)利要求2所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉中的任意一種或其組合，優(yōu)選為磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的緩沖液。
5.如權(quán)利要求2-4任一所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖或山梨醇中的任意一種或其組合，優(yōu)選為氯化鈉。
6.制備權(quán)利要求1-5任一所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑的方法，包括將單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉、pH調(diào)節(jié)劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑用約占總體積95%的注射用水溶解，然后補(bǔ)加注射用水至全量，0.22 μ m微孔濾膜過濾，灌裝，熔封，滅菌，即得。
7.如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉制劑在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或帕金森氏病藥物中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變選自腦脊髓創(chuàng)傷和/或腦血管意外。
【文檔編號(hào)】A61P25/28GK103961309SQ201310039877
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月1日
【發(fā)明者】祝國(guó)華, 王楠 申請(qǐng)人:北京旭澤醫(yī)藥科技有限公司