專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含替米沙坦和匹伐他汀的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于降血壓和降血脂藥物聯(lián)合應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種含替米沙坦和匹伐他汀的藥物組合物。
背景技術(shù)：
匹伐他汀(pitavastatin)，為3_羥基_3_甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑，可使甲羥戊酸合成減少，從而降低膽固醇合成的數(shù)量。匹伐他汀主要作用于肝臟，抑制肝臟膽固醇合成使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低，促進(jìn)濃度依賴(lài)的低密度脂蛋白(LDL)受體密度上調(diào)及活性增強(qiáng)，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，從而降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL — C)水平。匹伐他汀對(duì)脂質(zhì)譜具有綜合性的改善作用，除了顯著降低LDL-C和總膽固醇(TC)的作用，還具有降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的作用，同時(shí)具有促使冠脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退的作用。匹伐他汀口服后在小腸迅速吸收，空腹0.5 0.8小時(shí)即可達(dá)血藥濃度峰值，在給藥后第3-4天血漿濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。匹伐他汀吸收率80%，絕對(duì)生物利用度大于60%，半衰期為11小時(shí)。其在肝臟中的濃度最高，其次是腎、心臟組織，在血液、骨骼肌和大腦中濃度相對(duì)較低。匹伐他汀不通過(guò)CYP3A4代謝，極少部分經(jīng)過(guò)CYP2C9代謝，因而該藥基本不受通過(guò)這兩種途徑代謝的藥物的影響。肝臟攝取匹伐他汀時(shí)，90%以上是經(jīng)過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽2 (Organ anion Transport Polypeptides2, 0ATP2)進(jìn)行的，其在體內(nèi)代謝很少，大部分通過(guò)糞便排出體外。匹伐他汀具有高效降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C的效應(yīng)，被稱(chēng)為“超級(jí)他汀”，用于原發(fā)性高膽固醇血癥或以膽固醇升高為主(包括LDL - C、載脂蛋白B和TG升高)的混合性血脂異常患者的治療，也可用于升高HDL-C。替米沙坦(Telmisartan/Micardis),化學(xué)名稱(chēng):4_{[2_ 正丙基 _4_ 甲基 _6-(1_ 甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基)聯(lián)苯基-羧酸，是一種特異性血管緊張素II受體(ATI型)拮抗劑(ARB)，與血管緊張素II受體ATI亞型呈高親和性結(jié)合；其與ATl受體的親合力最高，降壓效果好，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可有效控制血壓長(zhǎng)達(dá)24h，降壓平穩(wěn)，谷峰比值高，可降低血壓的晨峰，減少心血管事件，副作用少且耐受性好。另外它可激活過(guò)氧化物增殖體活化受體(PPAR Y )，對(duì)糖、脂代謝產(chǎn)生有利作用。替米沙坦口服給藥后，被迅速吸收Tmax0.5_lh，絕對(duì)生物利用度平均值約為50%。替米沙坦與食物同時(shí)攝入時(shí)，藥時(shí)曲線下面積(AUC0 ―⑴)減少6%(40mg劑量)到19%(160mg劑量)?？崭购惋嬍碃顟B(tài)下服用替米沙坦3小時(shí)后血漿濃度近似，AUC的輕度降低不會(huì)引起療效降低。劑量和血漿水平無(wú)線性關(guān)系，在40mg以上劑量時(shí)出現(xiàn)C max與AUC輕度的不成比例增高。性別不同，血漿濃度不同，女性與男性相比C max與AUC分別高出近2 3倍。替米沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合(>99.5%)，主要是白蛋白與α-1酸糖蛋白。其經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATPl轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，不通過(guò)細(xì)胞色素Ρ450代謝。

據(jù)國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)最近發(fā)表的新聞公報(bào)，全球高血壓或血壓偏高人群已有9.72億人，約占世界成年人口的26.4%;且隨著人們生活水平的提高，高脂血癥發(fā)病率也逐年上升，并且有年輕化的趨勢(shì)。高血壓與高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的高危因素，而動(dòng)脈粥樣硬化又是心腦血管疾病發(fā)生的高危因素之一。目前，心血管疾病是全球人口死亡的主要原因之一，嚴(yán)重威脅著人民的身體健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，至2020年，非傳染性疾病將占我國(guó)死亡原因的79%，其中心血管病將占首位。因此，人們對(duì)抗高血壓或抗高脂血癥藥物市場(chǎng)倍加關(guān)注。影響血壓升高的因素很多，其中血管的外周阻力、動(dòng)脈壁彈性、血液粘度是形成高血壓的重要因素，而這三種因素與高脂血癥有直接關(guān)系。高血壓患者通常伴有血脂異常，高脂血癥還能降低抗高血壓藥物的敏感性，增加臨床降壓治療的難度；血脂異常又易導(dǎo)致高血壓。由于高血壓與高血脂具有一定的相關(guān)性，高血壓患者通常伴有血脂異常，血脂異常又易導(dǎo)致高血壓。高血壓病合并血脂異常以高脂血癥(大于200mg/dl)類(lèi)型者約1/3以上，雖然高血壓病和高膽固醇血癥二者的性質(zhì)不同但都可以引起大中型動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化斑塊，導(dǎo)致斑塊增長(zhǎng)或者破裂出血阻塞血管，出現(xiàn)心血管?chē)?yán)重并發(fā)癥。兩者合并存在加速了粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展，引發(fā)嚴(yán)重的心血管事件。所以高血壓合并高脂血癥患者的治療必須聯(lián)合降壓與降脂治療，達(dá)到靶目標(biāo)，以顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化冠心病的發(fā)生發(fā)展，降低心血管事件，保障人民健康。基于以上研究現(xiàn)狀，單獨(dú)的服用降壓藥不能降血脂，而單獨(dú)的降血脂不能降血壓，為了彌補(bǔ)上述不足，發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，最終得到了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種由匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的是提供`上述組合物的應(yīng)用。本發(fā)明提供的一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。具體地，本發(fā)明提供的藥物組合物，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為 1-6:5-100。優(yōu)選地，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:5-80。進(jìn)一步優(yōu)選，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:20-80。更進(jìn)一步優(yōu)選，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:40-80。最優(yōu)選，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為2-4:40-80上述藥物組合物中:所述重量份可以是μ g、mg、g、kg等醫(yī)藥領(lǐng)域公知的重量單位，也可以是其倍數(shù)，如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等；所述匹伐他汀鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、銨鹽，即匹伐他汀鈣、匹伐他汀鈉、匹伐他汀鎂、匹伐他汀銨鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為鈣鹽；所述替米沙坦鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，即替米沙坦鈉、替米沙坦鉀、替米沙坦銨鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽；本發(fā)明還提供了含上述藥物組合物的制劑，該制劑由組合物和藥學(xué)上可接受的載體組成。其中:所述制劑為顆粒劑、散劑、片劑、膠囊、咀嚼片、□崩片、□含片或軟膠囊等常見(jiàn)劑型；所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，由堿性穩(wěn)定劑和選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助溶劑、助懸劑、潤(rùn)濕劑、色素、香精、溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑或矯味劑中的一種或幾種組成。所述填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纖維素(MCC)、甘露醇、山梨醇或木糖醇，優(yōu)選山梨醇、微晶纖維素、乳糖或預(yù)膠化淀粉；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉或淀粉，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素或羧甲基淀粉鈉；所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸鈉，優(yōu)選硬脂酸鎂或滑石粉；所述粘合劑選自羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮、淀粉漿、蔗糖、糖粉、膠漿、明膠、聚乙二醇，優(yōu)選羥丙甲基纖維素(HPMC)或聚維酮；所述助溶劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、葡甲胺、L-賴(lài)氨酸、L-精氨酸，優(yōu)選氫氧化鈉或葡甲胺；所述助懸劑選自微粉硅膠、蜂蠟、纖維素或固態(tài)聚乙二醇；

所述潤(rùn)濕劑選自水、乙醇、甘油、吐溫-80、乙氧基氫化蓖麻油或卵磷脂；所述溶劑選自乙醇、液態(tài)聚乙二醇、異丙醇、吐溫-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油選自大豆油、蓖麻油、花生油或調(diào)和油等；所述表面活性劑選自十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐溫)等，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉、吐溫80 ；所述矯味劑選自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安賽蜜、檸檬酸或糖精鈉；所述穩(wěn)定劑選自堿性穩(wěn)定劑，所述堿性穩(wěn)定劑碳酸氫鈉、氧化鎂、磷酸氫鈉、磷酸氫鈣、磷酸氫二甲或硅酸鋁鎂，優(yōu)選碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、硅酸鋁鎂。本發(fā)明中所涉及的百分號(hào)“ ％”，若未特別說(shuō)明，是指重量百分比。本發(fā)明提供的含替米沙坦和匹伐他汀的藥物組合物具有以下優(yōu)點(diǎn):1、本發(fā)明提供的組合物選用匹伐他汀和替米沙坦，不僅具有更高效的降脂、降壓或降脂降壓的協(xié)同作用，而且生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，能有效的降低血漿膽固醇含量和血壓的晨峰值；最主要的 是匹伐他汀經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽0ATP2轉(zhuǎn)運(yùn)入肝，不通過(guò)CYP3A4代謝，極少部分經(jīng)過(guò)CYP2C9代謝，大部分經(jīng)糞便排出，藥物相互作用潛力低，安全性好；且替米沙坦經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATPl轉(zhuǎn)運(yùn)入肝，不通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝。因此，匹伐他汀和替米沙坦沒(méi)有共同的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽和代謝酶，藥物相互作用少，副反應(yīng)發(fā)生率低，不會(huì)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合代謝酶作用、使血藥濃度急劇升高、產(chǎn)生副反應(yīng)。2、替米沙坦與匹伐他汀鈣聯(lián)合應(yīng)用除了在降壓和降脂的效果上具有協(xié)同效果，同時(shí)還在腎臟保護(hù)及心血管保護(hù)方面具有明顯的協(xié)同增效作用:可有效的降低血糖、降低尿蛋白，保護(hù)腎臟；同時(shí)還具有減少心肌纖維化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及抗氧化作用，也可保護(hù)心臟，減少動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)間發(fā)生率和減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，從而減少心血管事件的發(fā)生，使患者從心、腎兩方面獲益。3、本發(fā)明復(fù)方制劑選用的匹伐他汀和替米沙坦聯(lián)用后，可降低匹伐他汀或替米沙坦單藥使用時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如:心血管系統(tǒng)、代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、胃腸道、血液系統(tǒng)、皮膚反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率降低。4、本發(fā)明提供的復(fù)方制劑的制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，且制備出的復(fù)方制劑性質(zhì)穩(wěn)定，便于儲(chǔ)存。本發(fā)明根據(jù)人體夜間膽固醇合成增加和早晨血壓升高的生理特性，制備出的復(fù)方制劑用于晚上入睡前服用，一天一次，能有效的降低血膽固醇濃度和控制血壓的晨峰值，提高患者依從性，降低心血管事件的發(fā)生率。5、藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，組合物中含匹伐他汀小于I份或替米沙坦小于5份時(shí)，降壓、降脂效果達(dá)標(biāo)率較低；不良反應(yīng)觀察結(jié)果顯示，組合物中含匹伐他汀大于4份或替米沙坦大于80份時(shí)，有不良反應(yīng)發(fā)生。而且組合物中藥物用量太大，會(huì)導(dǎo)致單位劑量增加，不便于制劑研究及患者服用。6、與現(xiàn)有兩種藥物合用比較:目前降壓/降脂聯(lián)用藥物已上市的僅有多達(dá)一，它是由鈣離子拮抗劑氨氯地平和阿托伐他汀組方而成；CN201010596851.9中公布了替米沙坦和阿托伐他汀的組方；W004/062729和W006/040085中公布了將替米沙坦與辛伐他汀組成復(fù)方可有效起到降壓和降脂的作用，本專(zhuān)利通過(guò)藥效對(duì)比試驗(yàn)(見(jiàn)實(shí)施例4)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明在協(xié)同降壓和降脂方面明顯優(yōu)于氨氯地平/阿托伐他汀鈣、替米沙坦/阿托伐他汀、替米沙坦/辛伐他汀。7、與現(xiàn)有三種藥物組成的復(fù)方比較:1)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利2008101142235公開(kāi)了 “含血管緊張素II受體拮抗劑、他汀和葉酸的組合物及用途”，盡管所述的血管緊張素II受體拮抗劑提及到替米沙坦、他汀提及到匹伐他汀，但并沒(méi)有做替米沙坦/匹伐他汀鈣及替米沙坦/匹伐他汀鈣/葉酸3藥聯(lián)用的實(shí)驗(yàn)證實(shí)其效果，因此，本專(zhuān)利設(shè)計(jì)了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，即實(shí)驗(yàn)例5，對(duì)替米沙坦/匹伐他汀鈣/葉酸3藥與替米沙坦/匹伐他汀鈣2藥的藥效及毒性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示增加了葉酸，降壓及降脂效果并沒(méi)有顯著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀鈣組合物中沒(méi)有必要添加葉酸。本發(fā)明與中國(guó)專(zhuān)利2008101142235公開(kāi)的組方比較，優(yōu)勢(shì)在于:用更少的藥味達(dá)到了相同的治療效果，而且減小了毒性。2)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利2008101139181公開(kāi)了 “血管緊張素II受體拮抗劑、他汀類(lèi)降脂藥和煙酸的藥物組合物以及用途”，盡管所述的血管緊張素II受體拮抗劑提及到替米沙坦、他汀類(lèi)降脂藥提及到匹伐他汀，但并沒(méi)有做替米沙坦/匹伐他汀鈣/煙酸3藥聯(lián)用的實(shí)驗(yàn)證實(shí)其效果，因此，本專(zhuān)利設(shè)計(jì)了對(duì)比實(shí)驗(yàn)，即實(shí)驗(yàn)例5，對(duì)替米沙坦/匹伐他汀鈣/煙酸3藥與替米沙坦/匹伐他汀鈣2藥的藥效及毒性進(jìn)行比較，結(jié)果顯示增加了煙酸，降壓及降脂效果并沒(méi)有顯著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀鈣組合物中沒(méi)有必要添加煙酸。本發(fā)明與中國(guó)專(zhuān)利2008101139181公開(kāi)的組方比較，優(yōu)勢(shì)在于:用更少的藥味達(dá)到了相同的治療效果，而且減小了毒性。8、綜上所述，“匹伐他汀+替米沙坦”復(fù)方組合物既可實(shí)現(xiàn)“降壓+調(diào)脂”雙重功效，又可使患者從心、腎兩方面獲益，對(duì)提高心血管疾病患者治療達(dá)標(biāo)率、減少心血管事件發(fā)生意義重大。該復(fù)方不僅適用于高血壓合并血脂異常的患者，也適用于膽固醇或LDL-C處于正常水平的中高危高血壓患者。


圖1:實(shí)施例1中1-1的溶出度曲線。圖2:實(shí)施例4中4-2的溶出度曲線。圖3:實(shí)施例5中5-8的溶出度曲線。圖4:實(shí)施例6中6-3的溶出度曲線。圖5:實(shí)施例8中8-4的溶出度曲線。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)驗(yàn)例1:降壓和降脂實(shí)驗(yàn)1、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)，SPF級(jí)飼養(yǎng)，雄性，周齡11周。WHY大鼠，SPF級(jí)，雄性，周齡8周。2、實(shí)驗(yàn)分組取WHY雄性大鼠10只為溶媒對(duì)照組，SHR雄性大鼠90只按血壓隨機(jī)分為9組，具體分組及給藥劑量見(jiàn)表1:
表1:分組、動(dòng)物性 別、數(shù)量及給藥劑量
權(quán)利要求
1.一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-6:5-100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:5-80。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:20-80。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為1-4:40-80。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，匹伐他汀或其鹽與替米沙坦或其鹽的重量比為2-4:40-80。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述匹伐他汀鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為鈣鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于，所述替米沙坦鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、銨鹽，優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽、銨鹽，進(jìn)一步優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽。
9.含權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制劑，其特征在于，由藥物組合物和藥學(xué)上可接受的載體組成。
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的藥物組合物或權(quán)利要求9所述的制劑在制備治療降血壓和/或降血脂的藥物中的 應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含匹伐他汀與替米沙坦組成的藥物組合物，其含有匹伐他汀或其鹽和替米沙坦或其鹽。該藥物組合物在治療高血脂和高血壓方面有協(xié)同效果，且優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)。
文檔編號(hào)A61P3/06GK103142596SQ20131005545
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日
發(fā)明者宋相容, 魏于全 申請(qǐng)人:四川大學(xué)