專利名稱：一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于植入型緩釋給藥系統(tǒng)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
骨髓炎等骨缺損合并骨感染疾病的發(fā)病率因社會(huì)發(fā)展呈上升趨勢(shì)，治療棘手，屬外科領(lǐng)域亟待解決的疑難病種。臨床治療以手術(shù)清除病灶死骨與纖維化組織、繼而實(shí)施組織瓣移植或骨移植，同時(shí)給予抗生素治療為主。因靜脈或口服抗菌藥物很難進(jìn)入感染深部殺滅細(xì)菌，且該病病程長(zhǎng)，需長(zhǎng)期使用抗菌藥，必然增加抗生素用量以及治療費(fèi)用，同時(shí)易引發(fā)藥物不良反應(yīng)。因此，采用載抗生素植入材料進(jìn)行局部緩釋給藥，既可發(fā)揮局部抗感染作用，又具緩釋效果，且全身副作用較少，是目前臨床常用治療手段。早期的材料骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯，PMMA)曾倍受青睞，然而因需二次手術(shù)取出而逐漸被其他材料:如多聚乳酸及多聚乙醇酸、聚己酸內(nèi)酯、羥基磷灰石與珊瑚羥基磷灰石復(fù)合物、膠原明膠、重組異種骨復(fù)合物、殼聚糖及其衍生物、脂質(zhì)體、納米材料、生物活性微晶玻璃等可吸收緩釋材料替代，其中硫酸鈣人工骨緩釋系統(tǒng)使用廣泛，該載體可以被新骨形成所利用，具較好的生物相容性及骨傳導(dǎo)性，以及較低的抗生素用量和較短用藥周期，成為目前骨髓炎治療的主要植入載體。該載體的柱狀結(jié)晶空間格局與抗生素形成良好的網(wǎng)狀藥物儲(chǔ)庫(kù)形態(tài)，植入體內(nèi)后隨載體的降解溶蝕釋放所載藥物，發(fā)揮緩釋作用，持續(xù)維持較高的局部抗生素藥物濃度。臨床常用的抗生素如萬(wàn)古霉素、妥布霉素以及慶大霉素均適用于該載體，如中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?200510131093.2申請(qǐng)日:2005-12-07)和中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?03148624.X申請(qǐng)日:2003- 06_23)。臨床應(yīng)用證實(shí)具有良好抑菌作用，但對(duì)骨質(zhì)愈合作用不明顯，并且高濃度抗生素可能對(duì)骨質(zhì)愈合有抑制作用，因而臨床治療中骨愈合延遲(骨不連)的發(fā)生率較高?，F(xiàn)代研究證明多種補(bǔ)腎健骨中藥均具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖作用。如淫羊藿苷、補(bǔ)骨脂及骨碎補(bǔ)等具有對(duì)0PG/RANK/RANKL以及TGF- β /BMPs信號(hào)通路的調(diào)控作用，誘導(dǎo)骨分化生長(zhǎng)，促進(jìn)骨生長(zhǎng)愈合，發(fā)揮其成骨作用，并證實(shí)能夠改善局部血液循環(huán)，通過(guò)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)而起到糾正臟腑氣血陰陽(yáng)的偏盛偏衰，補(bǔ)虛泄實(shí)，改善全身狀況。因此具有補(bǔ)腎健骨作用的中藥，提取其有效組分即為補(bǔ)腎健骨中藥提取物，此類中藥包括淫羊藿、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、杜仲、牛膝、槲寄生、菟絲子等。當(dāng)前尚無(wú)中藥成分聯(lián)合抗生素的硫酸鈣緩釋制劑應(yīng)用于骨髓炎的實(shí)驗(yàn)研究及臨床治療。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決抗生素-載體給藥體系存在的技術(shù)缺陷，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，該系統(tǒng)可能在抑菌同時(shí)促進(jìn)骨質(zhì)愈合，發(fā)揮增效減毒作用，有助于縮短骨愈合時(shí)間，降低骨不連的發(fā)生率，提高綜合療效。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述的緩釋系統(tǒng)的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述的緩釋系統(tǒng)的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)上述的第一個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案:
一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)包括以下的組分:
補(bǔ)腎健骨中藥提取物0.1-1.0份，
抗生素0.1-2.0份，
硫酸鈣載體 5-20份，
作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)包括以下的組分:
補(bǔ)腎健骨中藥提取物0.1-0.3份，
抗生素0.3-1.2份，
硫酸鈣載體 8-10份，
注射用水 0-4份。作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)還包括聚乳酸0-2份，海藻酸鈉0-2份。作為優(yōu)選，所述的補(bǔ)腎健骨中藥提取物選自淫羊藿總苷、骨碎補(bǔ)總黃酮、補(bǔ)骨脂總黃酮、牛膝總皂苷，菟絲子總黃酮和槲寄生總黃酮中的一種或多種混合。作為優(yōu)選，所述的 抗生素選自先鋒IV、萬(wàn)古霉素、慶大霉素、妥布霉素、替考拉寧、頭孢類和喹諾酮類中的一種或多種混合。作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)由以下的組分構(gòu)成:淫羊藿總苷0.廣0.3份，鹽酸萬(wàn)古霉素粉針劑0.5^1.2份，硫酸鈣8 10份，注射用水2 4份。作為優(yōu)選，該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)由以下的組分構(gòu)成:淫羊藿總苷0.廣0.3份，硫酸妥布霉素注射液0.1(Γθ.50份，海藻酸鈉0.2^1.0份，硫酸鈣8 10份。為了實(shí)現(xiàn)上述的第二個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案:
一種制備上述任意一個(gè)技術(shù)方案所述的植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)的方法，該方法包括以下的步驟:
1)按處方比例，稱取硫酸鈣載體，置于潔凈容器中，備用；
2)按處方比例，稱取補(bǔ)腎健骨中藥提取物，備用；
3)按處方比例，稱取抗生素，如抗生素為液體制劑，則根據(jù)注射液標(biāo)示量換算所需體積，按比例吸取抗生素，加入到步驟2)的補(bǔ)腎健骨中藥提取物中，混合均勻成混合物或者溶解成澄明溶液，備用；
4)如抗生素為固體制劑，則吸取滅菌生理鹽水，加入到步驟3)的混合物中，溶解成澄明溶液，備用；
5)取步驟4)的澄明溶液，加入到步驟I)的載體材料中，快速攪拌均勻，立即以刮匙轉(zhuǎn)移至相應(yīng)模具中，填實(shí)并排除氣泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋制劑；
如抗生素為液體制劑，則直接取步驟3)的澄明溶液，加入到步驟I)的載體材料中，快速攪拌均勻，立即以刮匙轉(zhuǎn)移至相應(yīng)模具中，填實(shí)并排除氣泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋制劑。為了實(shí)現(xiàn)上述的第三個(gè)目的，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案:上述任意一個(gè)技術(shù)方案所述的植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)用于制備治療骨科骨感染或骨缺損疾病的藥物中應(yīng)用。作為優(yōu)選，上述任意一個(gè)技術(shù)方案所述的植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)用于制備治療慢性骨髓炎的藥物中應(yīng)用。本發(fā)明由于采用了上述的技術(shù)方案，具有以下優(yōu)勢(shì):
1、采用中藥-抗生素聯(lián)合用藥方式，制備具有緩釋作用的植入性制劑，藥效持續(xù)時(shí)間超過(guò)I個(gè)月，發(fā)揮抗生素抑菌和中藥促進(jìn)骨生長(zhǎng)協(xié)同作用，持續(xù)發(fā)揮抗生素抑菌抗感染、中藥促進(jìn)骨質(zhì)生長(zhǎng)愈合作用，藥效維持時(shí)間長(zhǎng)，具有中西醫(yī)結(jié)合增效減毒作用，有效促進(jìn)骨感染疾病的愈合，減低并發(fā)癥，提高治愈率；并且該緩釋系統(tǒng)能夠與其他藥物組合，制備植入型緩釋給藥制劑；
2、以硫酸鈣為載體，系統(tǒng)研究抗生素以及多種中藥促骨成分與其相容性，制備植入型緩釋給藥制劑，采用掃描電鏡、儀器分析等先進(jìn)技術(shù)，分析制劑空間結(jié)構(gòu)-溶蝕-藥物釋放-時(shí)間規(guī)律，制備符合臨床需要的緩釋制劑，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，發(fā)明內(nèi)容具有良好的應(yīng)用前景。


圖1是本發(fā)明實(shí)施例提供的淫羊藿總苷-萬(wàn)古霉素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)體外模擬藥物釋放-時(shí)間曲線圖。圖2是本發(fā)明實(shí)施例提供的淫羊藿總苷-萬(wàn)古霉素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)對(duì)慢性骨髓炎兔的治療作用比較圖。
具體實(shí)施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明實(shí)施例提供了一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，該緩釋系統(tǒng)的基礎(chǔ)配方由如下所述的輔料按重量份數(shù)計(jì)制備得到:
補(bǔ)腎健骨中藥提取物0.1-1份，抗生素0.1-2份，聚乳酸0-2份，海藻酸鈉0-2份，硫酸鈣載體5-10份，注射用水0-5份。該系統(tǒng)由上述給藥系統(tǒng)的基礎(chǔ)配方組成，其補(bǔ)腎健骨中藥提取物以及抗生素涉及的成分如下:
中藥促骨成分:淫羊藿總苷，或骨碎補(bǔ)總黃酮，或補(bǔ)骨脂總黃酮，或牛膝總皂苷，或菟絲子總黃酮，或槲寄生總黃酮；抗生素:包括先鋒IV、萬(wàn)古霉素、慶大霉素、妥布霉素、替考拉寧、頭孢類以及喹諾酮類等。本發(fā)明還確定了淫羊藿總苷-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)的最佳配方為:
淫羊藿總苷0.12g，鹽酸萬(wàn)古霉素粉針劑0.9g，硫酸鈣9.5g，注射用水3ml ；
淫羊藿總苷0.12g，硫酸妥布霉素注射液0.12g (3ml)，海藻酸鈉0.6g，硫酸鈣9.5g。實(shí)施例1
淫羊藿總苷-萬(wàn)古霉素-硫酸鈣緩釋制劑制備方法的操作步驟如下:
O按處方比例，稱取硫酸鈣載體9.5g， 置于潔凈容器中，備用；2)按處方比例，稱取淫羊藿總苷(經(jīng)含量測(cè)定，其中淫羊藿苷含量>10%)0.12g，備用；
3)按處方比例，稱取鹽酸萬(wàn)古霉素粉針劑0.88g，加入到步驟2)的淫羊藿總苷中，混合均勻成混合物，備用；
4)吸取滅菌生理鹽水3ml，加入到步驟3)的混合物中，溶解成澄明溶液，備用；
5)取步驟4)的溶液，加入到步驟I)的載體材料中，快速攪拌均勻，立即以刮匙轉(zhuǎn)移至相應(yīng)模具中，填實(shí)并排除氣泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得淫羊藿總苷_萬(wàn)古霉素素-硫酸鈣緩釋制劑；測(cè)定含量，淫羊藿總苷含量為9.2mg/g (其中淫羊藿苷1.0mg/g)，萬(wàn)古霉素含量為66.7mg/g。實(shí)施例2
淫羊藿總苷-妥布霉素-硫酸鈣緩釋制劑制備方法的操作步驟如下:
1按處方比例，稱取硫酸鈣載體9.5g，置于潔凈容器中，備用；
2)按處方比例，稱取淫羊藿總苷(經(jīng)含量測(cè)定，其中淫羊藿苷含量>10%)0.12g，海藻酸鈉0.6g,混合均勻，備用；
3)吸取硫酸妥布霉素3ml，加入到步驟2)的淫羊藿總苷與海藻酸鈉混合物中，溶解，必要時(shí)進(jìn)行超聲促進(jìn)溶解成澄明溶液，備用；
4)取步驟3)的溶液，加入到步驟I)的載體材料中，快速攪拌均勻，立即以刮匙轉(zhuǎn)移至相應(yīng)模具中，填實(shí)并排除氣泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得淫羊藿總苷_妥布霉素-硫酸鈣緩釋制劑；測(cè)定含量，淫羊藿總苷含量為9.8mg/g (其中淫羊藿苷1.0mg/g)，妥布霉素含量為9.8mg/g。實(shí)施例3
實(shí)施例1的制劑用于慢性骨髓炎兔模型的局部植入給藥，步驟包括:
O按處方比例，稱取硫酸鈣載體9.5g，置于潔凈容器中，備用；
2)按處方比例，稱取淫羊藿總苷(經(jīng)含量測(cè)定，其中淫羊藿苷含量>35%)0.12g，備用；
3)按處方比例，稱取鹽酸萬(wàn)古霉素粉針劑0.88g，加入到步驟2)的淫羊藿總苷中，混合均勻成混合物，備用；
4)吸取滅菌生理鹽水3ml，加入到步驟3)的混合物中，溶解澄明溶液，備用；
5)取步驟4)的溶液，加入到步驟I)的載體材料中，快速攪拌均勻，立即以刮匙轉(zhuǎn)移至相應(yīng)模具中，填實(shí)并排除氣泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得淫羊藿總苷_萬(wàn)古霉素素-硫酸鈣緩釋制劑；
6)取步驟5)的緩釋制劑，進(jìn)行空間顯微結(jié)構(gòu)分析、抗生素及中藥指標(biāo)成分的含量測(cè)定，測(cè)定結(jié)果:淫羊藿苷含量為4.2mg/g，萬(wàn)古霉素含量為86.3mg/g ；
7)取體重為2-2.5Kg的雄性新西蘭兔，麻醉，采用脛骨打孔(孔徑0.3cm)、接種金葡菌方式造模，2周后X射線檢查結(jié)合血細(xì)菌培養(yǎng)，證實(shí)形成骨髓炎兔模型；
8)取步驟7)的兔模型，再次麻醉，徹底清創(chuàng)；
9)取步驟5)的淫羊藿總苷-萬(wàn)古霉素-硫酸鈣制劑3g，均勻放置于步驟8)的骨髓炎模型兔的創(chuàng)腔內(nèi)，完成手術(shù)，創(chuàng)口埋置引流管，成為治療模型兔；同時(shí)設(shè)模型對(duì)照組用于療效比較；
10)術(shù)后觀察，病灶X影像學(xué)檢測(cè)，局部藥物濃度檢測(cè)，根據(jù)病灶骨質(zhì)生長(zhǎng)情況、創(chuàng)口愈合情況評(píng)價(jià)療效；11)術(shù)后2-10周內(nèi)定期進(jìn)行病灶X射線檢查，與模型對(duì)照組相比，步驟9)的治療模型圖病灶骨質(zhì)愈合時(shí) 間縮短，血清骨鈣素與血清堿性磷酸酶活性升高(見(jiàn)圖2)。
權(quán)利要求
1.一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，其特征在于該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)包括以下的組分: 補(bǔ)腎健骨中藥提取物0.1-1.0份， 抗生素0.1-2.0份， 硫酸鈣載體 5-20份， 注射用水 0-10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，其特征在于該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)包括以下的組分: 補(bǔ)腎健骨中藥提取物0.1-0.3份， 抗生素0.3-1.2份， 硫酸鈣載體 8-10份， 注射用水 0-4份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，其特征在于:該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)還包括聚乳酸0-2份，海藻酸鈉0-2份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，其特征在于:補(bǔ)腎健骨中藥提取物選自淫羊藿總苷、骨碎補(bǔ)總黃酮、補(bǔ)骨脂總黃酮、牛膝總皂苷，菟絲子總黃酮和槲寄生總黃酮中的一種或多種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，其特征在于:抗生素選自先鋒IV、萬(wàn)古霉素、慶大霉素、妥布霉素、替考拉寧、頭孢類和喹諾酮類中的一種或多種混合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，其特征在于該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)由以下的組分構(gòu)成:淫羊藿總苷0.廣0.3份，鹽酸萬(wàn)古霉素粉針劑0.5^1.2份，硫酸鈣8 10份，注射用水2 4份。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)，其特征在于該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)由以下的組分構(gòu)成:淫羊藿總苷0.Γ0.3份，硫酸妥布霉素注射液0.10 0.50份，海藻酸鈉0.2 1.0份，硫酸鈣8 10份。
8.一種制備權(quán)利要求1或2或5或6所述的植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)的方法，其特征在于該方法包括以下的步驟: 1)按處方比例，稱取硫酸鈣載體，作為優(yōu)選，所述的硫酸鈣載體選用，置于潔凈容器中，備用; 2)按處方比例，稱取補(bǔ)腎健骨中藥提取物，備用； 3)按處方比例，稱取抗生素，如抗生素為液體制劑，則根據(jù)注射液標(biāo)示量換算所需體積，按比例吸取抗生素，加入到步驟2)的補(bǔ)腎健骨中藥提取物中，混合均勻成混合物或者溶解成澄明溶液，備用； 4)如抗生素為固體制劑，則吸取滅菌生理鹽水，加入到步驟3)的混合物中，溶解成澄明溶液，備用； 5)取步驟4)的澄明溶液，加入到步驟I)的載體材料中，快速攪拌均勻，立即以刮匙轉(zhuǎn)移至相應(yīng)模具中，填實(shí)并排除氣泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋制劑；如抗生素為液體制劑，則直接取步驟3)的澄明溶液，加入到步驟I)的載體材料中，快速攪拌均勻，立即以刮匙轉(zhuǎn)移至相應(yīng)模具中，填實(shí)并排除氣泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋制劑。
9.權(quán)利要求Γ7任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)用于制備治療骨科骨感染或骨缺損疾病的藥物中應(yīng)用。
10.權(quán)利要求f7任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的植入型補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)用于制備治療 慢性骨髓炎的藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于植入型緩釋給藥系統(tǒng)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種補(bǔ)腎健骨中藥提取物-抗生素-硫酸鈣緩釋系統(tǒng)及其制備方法和應(yīng)用。該緩釋系統(tǒng)按質(zhì)量分計(jì)包括以下的組分補(bǔ)腎健骨中藥提取物0.1-1.0份，抗生素 0.1-2.0份，硫酸鈣載體 5-20份，本發(fā)明有益效果在于藥效維持時(shí)間長(zhǎng)，具有中西醫(yī)結(jié)合增效減毒作用，有效促進(jìn)骨感染疾病的愈合，減低并發(fā)癥，提高治愈率。
文檔編號(hào)A61K47/36GK103143024SQ20131005634
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月22日
發(fā)明者壽旦, 董宇, 沈立鋒, 張揚(yáng), 黃孝聞, 王緒平, 俞忠明, 李洪玉 申請(qǐng)人:浙江省中醫(yī)藥研究院