一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝。本發(fā)明是將添加指定類型的抗氧劑和調(diào)節(jié)pH工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的制備。具體由依諾肝素鈉、維生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH為5.5-7.5。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)方案使依諾肝素鈉注射液在穩(wěn)定性上大大提高，特別是在藥液的顏色變深及活性下降、藥液pH大幅下降方面有明顯改善，并且該工藝簡單，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種依諾肝素鈉注射液及其制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]依諾肝素鈉是一種低分子肝素的鈉鹽，系由豬小腸黏膜提取的肝素經(jīng)芐基酯化后，堿降解獲得的硫酸氨基葡聚糖片段的鈉鹽，為多糖混合物，平均分子量為4500道爾頓左右。1933年獲得FDA批準(zhǔn)，在美國上市，其主要作用機(jī)制在于通過與抗凝血酶及其復(fù)合物結(jié)合，抑制Xa因子和IIa因子的活性，其主要適應(yīng)癥包括:預(yù)防活動受限患者發(fā)生的深度靜脈血栓、預(yù)防腹部手術(shù)收存在血栓栓塞并發(fā)癥患者的深度靜脈血栓、與阿司匹林合用預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛和無Q波心肌梗塞患者發(fā)生的動脈血栓、與華法林合用用于無肺栓塞的急性深度靜脈栓塞的患者、由各種原因引起的彌漫性血管內(nèi)凝血、也用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝處理。
[0003]依諾肝素鈉具有較強(qiáng)的抗Xa活性和較低的抗IIa活性，因此相對于普通肝素，具有低抗凝、高抗栓、生物利用度高、作用時間長、使用方便和出血作用少的優(yōu)點(diǎn)。由于普通肝素在臨床使用上的不便和具有較大的副作用，因此依諾肝素鈉在臨床上使用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于肝素鈉。
[0004]通過對依諾肝素鈉結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的分析，發(fā)現(xiàn)其主鏈上不飽和的半縮醛結(jié)構(gòu)，使依諾肝素鈉對熱和氧化劑極不穩(wěn)定，致使依諾肝素鈉制劑在放置過程中，發(fā)生變質(zhì)。 [0005]依諾肝素鈉注射液通常的生產(chǎn)工藝為:將依諾肝素鈉原料溶解在冷卻后的注射用水中，然后無菌過濾和灌裝，最后檢查、包裝。按上述工藝生產(chǎn)出來的依諾肝素鈉注射液的pH、顏色和活性穩(wěn)定性方面較差，特別是加速實(shí)驗(yàn)過程中，加速實(shí)驗(yàn)后期，藥液呈現(xiàn)穩(wěn)定性不好的情況，包括PH出現(xiàn)較大幅度的下降、顏色發(fā)生明顯變化、藥液效價降低等，因此按照普通無菌工藝生產(chǎn)的注射液存在一定的質(zhì)量問題。
[0006]專利CN102085178A通過氮?dú)獗Ｗo(hù)和pH調(diào)節(jié)工藝來增加溶液的穩(wěn)定性，但實(shí)際操作繁瑣，給生產(chǎn)帶來不便的同時并不能從根本上解決水中氧含量的問題，導(dǎo)致溶液顏色在長期放置和加速試驗(yàn)中逐漸加深，引起活性下降。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]鑒于傳統(tǒng)工藝并不能很好的解決依諾肝素鈉注射液穩(wěn)定性的問題，發(fā)明人通過大量試驗(yàn)篩選，找到有效解決現(xiàn)有技術(shù)中存在問題的途徑。
[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種性質(zhì)穩(wěn)定的依諾肝素鈉注射液。
[0009]所述注射液是將添加指定類型的抗氧劑和調(diào)節(jié)pH工藝應(yīng)用于依諾肝素鈉注射液的制備。
[0010]所述的抗氧劑包含適量的維生素C和L-半胱氨酸。
[0011]維生素C又稱抗壞血酸，是水溶性抗氧化劑，也是血漿中最有效的抗氧化劑，維生素C不僅有抗氧化作用，在一定條件下也有促氧化作用。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)L-半胱氨酸的加入，與VC相互協(xié)作，有效的減低了溶液中氧的含量，對依諾肝素鈉注射液的穩(wěn)定性有很好的提高作用。
[0012]所述的依諾肝素鈉注射液由依諾肝素鈉、維生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH為5.5-7.5 ；
[0013]其中，所述的pH調(diào)節(jié)劑為HCl、醋酸或NaOH ；
[0014]抗氧化劑加入量過小，抗氧化效果甚微；抗氧化劑加入量過大，影響藥效，因此依諾肝素鈉、維生素C和L-半胱氨酸的重量比為1: (0.01-0.1): (0.01-0.1);優(yōu)選為1:(0.01-0.05): (0.01-0.05);進(jìn)一步優(yōu)選為 1:0.05:0.05。
[0015]不同初始pH的依諾肝素鈉注射液在室溫下放置變化情況，如下表所示:
[0016]本發(fā)明發(fā)明人按照實(shí)施例3的方案制備不同起始pH的注射液，在室溫下放置不同的時間，考察了其對應(yīng)的PH和效價的變化，如表1和表1I所示。
[0017]表1試驗(yàn)編號
[0018]
【權(quán)利要求】
1.一種依諾肝素鈉注射液，其特征在于，由依諾肝素鈉、維生素C、L-半胱氨酸及注射用水配制而成，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液pH為5.5-7.5 ;所述的pH調(diào)節(jié)劑為HCL、醋酸或NaOH。
2.如權(quán)利要求1所述的一種依諾肝素鈉注射液，其特征在于，其中依諾肝素鈉、維生素C和L-半胱氨酸的重量比為1: (0.01-0.1): (0.01-0.1)。
3.如權(quán)利要求1所述的一種依諾肝素鈉注射液，其特征在于，其中依諾肝素鈉、維生素C和L-半胱氨酸的重量比為1: (0.01-0.05): (0.01-0.05)。
4.如權(quán)利要求1所述的一種依諾肝素鈉注射液，其特征在于，其中依諾肝素鈉、維生素C和L-半胱氨酸的重量比為1:0.05:0.05。
5.如權(quán)利要求1所述的一種依諾肝素鈉注射液，其特征在于，調(diào)節(jié)注射液pH為.5.5-7.0。
6.如權(quán)利要求1所述的一種依諾肝素鈉注射液，其特征在于，調(diào)節(jié)注射液pH為.5.5-6.5。
7.如權(quán)利要求1所述的一種依諾肝素鈉注射液，其特征在于，調(diào)節(jié)注射液pH為6.2。
8.—種如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的依諾肝素鈉注射液的制備方法，其特征在于，包含如下步驟: (1)先將L-半胱氨酸溶于冷至室溫的注射用水中，得L-半胱氨酸的溶液； (2)將依諾肝素鈉與維生素C迅速溶于步驟I中的L-半胱氨酸的溶液中，然后調(diào)節(jié)溶液PH到5.5-7.5，得混合溶液； (3)將步驟2中混合溶液通過無菌過濾系統(tǒng)過濾，然后無菌灌裝，得依諾肝素鈉注射液針劑。
【文檔編號】A61K9/08GK104013570SQ201310067301
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年3月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月2日
【發(fā)明者】趙志全, 蔣新利, 馮中 申請人:山東新時代藥業(yè)有限公司