專利名稱：一組1-取代-1,8萘啶甲酰胺衍生物及制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體來講，涉及一組萘啶甲酰胺類衍生物及其用途。
背景技術(shù)：
:心血管疾病被列為當(dāng)今威脅人類健康的三大疾病(心血管疾病、腫瘤、傳染性疾病)之首。動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，它與許多疾病的發(fā)生發(fā)展都有關(guān)系。AS的發(fā)生與血清膽固醇和低密度脂蛋白失常密切相關(guān)。肝臟和胃腸道系統(tǒng)是膽固醇和脂蛋白代謝的主要器官，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)過程和膽汁酸的腸肝循環(huán)，對(duì)于膽固醇及脂類的吸收與代謝具有十分重要的作用。目前，臨床應(yīng)用的降脂藥物主要有煙酸、貝特類、膽酸螯合劑和他汀類等藥物。煙酸的作用機(jī)制是增強(qiáng)脂蛋白酶的作用，降低游離脂肪酸水平，但其不良反應(yīng)較多，所以很少使用。貝特類調(diào)脂藥的作用機(jī)制是，激活過氧化酶體激活型增殖受體(PPAR)，增強(qiáng)脂蛋白酶的作用，該類藥物的非心血管疾病致死危險(xiǎn)性比較高，因此限制了此類藥物的應(yīng)用。膽酸螯合劑類藥物通過結(jié)合膽汁酸、增加其排泄，從而加速膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化。膽酸螯合劑類藥物存在服用劑量大、胃腸道反應(yīng)明顯、患者耐受性差等缺點(diǎn)。他汀類是治療高血脂疾病的一線藥物，其作用機(jī)制是抑制體內(nèi)羥甲戊二酰輔酶A還原酶活性，但長期服用會(huì)導(dǎo)致胃腸功能紊亂綜合癥、皮疹、精神抑郁、橫紋肌溶解以及肝臟損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，人們?cè)趯ふ已邪l(fā)具有其他作用機(jī)制降脂藥物方面作了大量工作。RCT是指新生的圓盤狀HDL從外周細(xì)胞(包括動(dòng)脈壁細(xì)胞)中攝取過剩的膽固醇運(yùn)回肝臟進(jìn)行代謝的生理 過程。RCT的步驟是細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇和磷脂經(jīng)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子Al (ABCAl)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，與貧脂或無脂的載脂蛋白Al (apoAl)結(jié)合，形成新生圓盤形的前β 1-HDL0新生HDL不斷接受周圍細(xì)胞移出的游離膽固醇，在HDL分子內(nèi)膽固醇經(jīng)卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(LCAT)酯化為膽固醇酯(CE)。CE轉(zhuǎn)移到HDL顆粒內(nèi)部后，逐漸形成成熟的球形HDL。CE在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)的作用下，從HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至LDL和VLDL，通過LDL受體進(jìn)入肝臟代謝，與此同時(shí)，VLDL和LDL中的TG也轉(zhuǎn)移到HDL中。HDL內(nèi)剩余的CE則被肝細(xì)胞表面存在的HDL受體B類I型清道夫受體(SR-BI)選擇性攝取，在肝臟內(nèi)代謝后經(jīng)膽汁排出體外。機(jī)體通過這一過程阻斷泡沫細(xì)胞的形成，促進(jìn)外周組織和巨噬細(xì)胞等細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除，降低血漿膽固醇水平，有利于延緩AS的發(fā)生和發(fā)展。ABCAl和SR-BI在R CT過程中起著關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)新型心血管藥物的新靶標(biāo)。實(shí)驗(yàn)證明，提高ABCAl或SR-BI的表達(dá)，能有效促進(jìn)膽固醇外流，降低血漿膽固醇水平，減緩AS的發(fā)生和發(fā)展。頂端鈉依賴性膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)主要表達(dá)在回腸壁腔側(cè)膜上，負(fù)責(zé)腸道中絕大部分膽酸的重吸收，在膽固醇代謝中的地位非常重要。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，抑制ASBT活性，可以有效降低血清膽固醇和低密度脂蛋白，因此ASBT可以作為治療高血脂和膽汁淤積的新靶點(diǎn)。本發(fā)明所述1-取代-1，8萘啶甲酰胺類衍生物能明顯提高ABCAl和SR-BI的表達(dá)，并且對(duì)ASBT的活性有明顯的抑制作用的研究，迄今為止，尚未見有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，這項(xiàng)研究必將具有較好的臨床應(yīng)用前景。本發(fā)明的目的之一是，提供一組新的1-取代-1，8萘啶甲酰胺類化合物。本發(fā)明的目的之二是，提供所述1-取代-1，8萘啶甲酰胺類化合物的制備方法。本發(fā)明的目的之三是，提供所述1-取代-1，8萘啶甲酰胺類化合物在治療高血脂、膽汁淤積和動(dòng)脈粥樣硬化中的新用途
發(fā)明內(nèi)容
:本發(fā)明所述1-取代-1，8萘啶甲酰胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(I )所示:
權(quán)利要求
1.一組1-取代-1，8萘啶甲酰胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)如通式(I )所示:
2.制備權(quán)利要求1所述衍生物的方法步驟是，以取代的2，6-二氯煙酰酯為原料，與原甲酸三乙酯縮合得烯醇醚結(jié)構(gòu)，再取代苯胺或芐胺進(jìn)行反應(yīng)得烯胺結(jié)構(gòu)，經(jīng)環(huán)合、七位胺基取代、水解得1，8萘啶甲酸結(jié)構(gòu)，與芳胺或芳雜胺進(jìn)行反應(yīng)得酰胺結(jié)構(gòu)，再經(jīng)過水解、醚化、與胺反應(yīng)，最終制備得到一系列新的1-取代-1，8萘啶甲酰胺類衍生物。
3.權(quán)利要求1所述衍生物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
4.以權(quán)利要求1所述衍生物為有效成分，與藥學(xué)上可接受的一種或多種載體組成的組合物。
5.權(quán)利要求4所述組合物在制備治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組1‐取代‐1,8萘啶甲酰胺類衍生物及其制備和應(yīng)用，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，所述衍生物中受測(cè)試化合物，在細(xì)胞水平對(duì)ABST均有顯著的抑制作用，對(duì)ABCA1和SR‐BI的表達(dá)均有上調(diào)作用，有望進(jìn)一步研發(fā)成為臨床治療相關(guān)心血管疾病的有效藥物。
文檔編號(hào)A61P3/06GK103183676SQ201310077118
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月12日
發(fā)明者邵榮光, 王玉成, 司書毅, 劉洪濤, 何紅偉, 蔡仕英, 許艷妮, 王菊仙, 白曉光, 徐長亮 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所