專利名稱：一種降脂保肝的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，涉及一種降脂保肝藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
我國(guó)現(xiàn)有乙肝病毒感染者約I億多人，有慢性乙肝病人2000萬人，是名副其實(shí)的“乙肝大國(guó)”。我國(guó)現(xiàn)有的肝硬化、肝癌等嚴(yán)重疾病，80%以上都是由乙肝發(fā)展而來。由于目前尚無徹底的一次性治愈乙肝的特效藥物問世，乙肝治療的難度較大，其診療過程注定是一場(chǎng)漫長(zhǎng)的“馬拉松戰(zhàn)役”，應(yīng)該采取預(yù)防為主、治療為輔的防治策略。此外，脂代謝紊亂(高脂血癥)是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成的主要危險(xiǎn)因子，是心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)，因其所導(dǎo)致的冠心病、腦中風(fēng)等疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高及復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，已成為危害人類健康的“頭號(hào)殺手”。黃芪包含的多糖具有降血脂作用，博日吉汗格日勒?qǐng)D、昭日格圖、那生桑、那日蘇、高杰在中國(guó)發(fā)明專利ZL200410062299.X中公開了黃芪多糖在制備降血脂的藥物和保健品種的應(yīng)用。博日吉汗格日勒?qǐng)D、昭日格圖、那日蘇在中國(guó)發(fā)明專利ZL200410096612.1中公開了胡椒酸脂類化合物在制備降血脂藥物或保健品中的應(yīng)用?，F(xiàn)有技術(shù)中沒有文獻(xiàn)報(bào)道具有降脂保肝功能且包含黃芪和蓽茇的中藥組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過長(zhǎng) 期研究和大量試驗(yàn)開發(fā)了一種具有保肝護(hù)肝功效的藥物組合物。本發(fā)明的目的提供一種降脂保肝藥組合物。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供上述藥物組合物的用途。具體地說，本發(fā)明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材制備而成:260-560份黃芪、70-350份蓽茇和1-100份葛根。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材制備而成:300-500份黃苗、100-300份蓽發(fā)和5_50份葛根。在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材制備而成:350-450份黃苗、150-250份蓽發(fā)和10-30份葛根。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種降脂保肝的藥物組合物，是由下列重量份的藥材制備而成:400份黃芪、200份蓽茇和20份葛根。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述的黃芪優(yōu)選地采用蒙古黃芪。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的降脂保肝藥物組合物可制備成膠囊劑、片齊U、顆粒劑等；優(yōu)選地，制備成膠囊劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，以及劑型的要求，可采用相應(yīng)的輔料制備為相應(yīng)的劑型。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的降脂保肝藥物組合物制備成膠囊劑，例如可以由蒙古黃芪400g、蓽茇200g、葛根20g，以及氫氧化鈉6g，檸檬酸6g和淀粉104g制備成1000粒膠囊。另一方面，本發(fā)明提供了上述降脂保肝藥物組合物的制備方法，包括如下步驟:
(I)黃芪的提??；(2)蓽茇的提??；和(3)葛根的粉碎。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述降脂保肝藥物組合物的制備方法，其中，(I)所述黃芪的提取包括:用水提取黃芪，從而得到黃芪多糖及其水溶性物質(zhì)；非限定性的方法為:黃芪根洗凈、切片，干燥后，稱取400g黃芪根片投入提取罐內(nèi)，加入10倍重量的水，第I次提取2小時(shí)，第2次提取0.5小時(shí)過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空干燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物干粉，產(chǎn)率10-20%。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述降脂保肝藥物組合物的制備方法，其中，(2)所述蓽茇的提取包括:用乙醇水溶液提取蓽茇，非限定性的方法為:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時(shí)、第二次提取I小時(shí)。合并提取液，加入4-5g強(qiáng)堿水溶液回流6-8小時(shí)、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用有機(jī)酸4-5g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空干燥、粉碎干物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物干粉，產(chǎn)率 6-10%ο在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供 了上述降脂保肝藥物組合物的制備方法，其中，(3)所述葛根的粉碎包括，非限定性的方法為:葛根20g洗凈、干燥、粉碎、過篩(60目)，制備葛根干粉。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了上述降脂保肝藥物組合物的制備方法，其進(jìn)一步包括將上述所得到的黃芪提取物、蓽茇提取物以及葛根粉與制藥學(xué)上可接受的輔料混合，制備成所需的藥物劑型。第三方面，本發(fā)明提供了上述藥物組合物在降低血脂和保肝的藥物或保健食品中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的上述藥物組合物具有降低轉(zhuǎn)氨酶谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanineaminotranferease,ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase, AST)的作用；具有降低血清膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的作用；具有降低低密度脂蛋白(LDL)和提高高密度脂蛋白(HDL)的作用。市場(chǎng)上降血脂保健食品“博日吉汗黃芪咀嚼片”(國(guó)食健字G20080195)黃芪提取物一日用量至少2g，折合黃芪原藥20g，而本發(fā)明的藥物組合物用量很少，一日用量SOmg黃芪提取物，折合原藥黃芪0.8g。由內(nèi)蒙古盤古生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的胡椒生物堿降脂產(chǎn)品“格根欽”呼衛(wèi)食字(2002)第341號(hào)膠囊一日用量至少SOOmg胡椒提取物，折胡椒至少27g，而本發(fā)明的藥物組合物中胡椒用量0.4-0.8g(用量一日兩次，每次兩粒，一粒含200-400mg胡椒提取物，一日用量至少800-1600mg),由此可見本發(fā)明的藥物組合物用量極小,卻作用相當(dāng)。節(jié)省藥材用量，對(duì)資源保護(hù)有好處。由于本發(fā)明藥物組合物處方的合理配制和辣味的除去，其藥性更加溫和、用量更小，刺激胃的副作用消失，而且降低血脂和轉(zhuǎn)氨酶較顯著。試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的藥物組合物在降脂保肝方面具有制備成保健食品或新藥的應(yīng)用價(jià)值。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用中，本發(fā)明的藥物組合物不僅保持顯著的降脂作用，而且更重要的是表現(xiàn)出預(yù)防脂肪肝、降低轉(zhuǎn)氨酶的顯著療效作用。


圖1表示的是各組大鼠血清總膽固醇(CHO)含量的比較。圖2表示的是各組大鼠血清甘油三酯值的比較。圖3表示的是各組大鼠血清高密度脂蛋白值的比較。圖4表示的是各組大鼠血清低密度脂蛋白值的比較。圖5表示的是各組大鼠血清ALT值的比較。圖6表示的是各組大鼠血清AST值的比較。在圖1-6中，■為與高脂模型組 比較有極顯著差異(P < 0.01) 為與高脂模型組比較有極顯著差異(P < 0.05)圖7表示的是胡芪膠囊降低總膽固醇的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖8表示的是胡芪膠囊降低甘油三酯的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖9表示的是胡芪膠囊降低低密度脂蛋白膽固醇的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖10表示的是胡芪膠囊升高高密度脂蛋白膽固醇的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖11表示的是生化值的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖12表示的是胡芪膠囊降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖13表示的是胡芪膠囊降低總蛋白的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖14表示的是胡芪膠囊對(duì)白蛋白的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。圖15表示的是胡芪膠囊對(duì)球蛋白的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)說明的是，下列實(shí)例并非構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限定。實(shí)施例1胡芪膠囊蒙古黃芪400g，蓽茇200g，葛根20g，氫氧化鈉6g，檸檬酸6g，淀粉104g制備1000粒膠囊制法1、黃芪多糖及其水溶性物質(zhì)提取方法:黃芪根洗凈、切片，干燥后，稱取400g黃芪根片投入提取罐內(nèi)，加入10倍重量的水，第I次提取2小時(shí)，第2次提取0.5小時(shí)過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空干燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物干粉，產(chǎn)率
10-20%ο2、蓽茇的提取與炮制方法:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時(shí)、第二次提取I小時(shí)。合并提取液，加入含6g強(qiáng)堿的水溶液回流6-8小時(shí)、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用檸檬酸6g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空干燥、粉碎干物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物干粉，產(chǎn)率6-10%。3、葛根20g洗凈、干燥、粉碎、過篩(60目)，制備葛根干粉。4、在無菌的制劑室內(nèi)將三種藥粉(黃芪提取物干粉60g，去辣味的蓽茇提取物等16g,葛根粉20g)混合、加淀粉104g、濕法造粒、低溫干燥、總體混合,配制成200g藥粉顆
粒，灌膠囊即可。性狀本品為膠囊劑，內(nèi)容物為棕褐色的粉末。實(shí)施例2胡芪片蒙古黃芪400g，蓽茇200g，葛根20g，氫氧化鈉6g，檸檬酸6g，淀粉104g制備1000 片制法1、黃芪多糖及其水溶性物質(zhì)提取方法:黃芪根洗凈、切片，干燥后，稱取400g黃芪根片投入提取罐內(nèi)，加入10倍重量的水，第I次提取2小時(shí)，第2次提取0.5小時(shí)過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空干燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物干粉，產(chǎn)率
10-20%ο2、蓽茇的提 取與炮制方法:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時(shí)、第二次提取I小時(shí)。合并提取液，加入含6g強(qiáng)堿的水溶液回流6-8小時(shí)、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用檸檬酸6g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空干燥、粉碎干物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物干粉，產(chǎn)率6-10%。3、葛根20g洗凈、干燥、粉碎、過篩(60目)，制備葛根干粉。4、在無菌的制劑室內(nèi)將三種藥粉(黃芪提取物干粉60g，去辣味的蓽茇提取物等16g,葛根粉20g)混合、加淀粉104g、濕法造粒、低溫干燥、總體混合,配制成200g藥粉顆粒，打片即可。性狀本品為棕褐色的片劑。實(shí)施例3胡芪沖劑蒙古黃芪400g，蓽茇200g，葛根20g，氫氧化鈉6g，檸檬酸6g，淀粉104g制備200克顆粒制法1、黃芪多糖及其水溶性物質(zhì)提取方法:黃芪根洗凈、切片，干燥后，稱取400g黃芪根片投入提取罐內(nèi)，加入10倍重量的水，第I次提取2小時(shí)，第2次提取0.5小時(shí)過濾、棄渣，將濾液濃縮、真空干燥、粉碎過篩(60目)，得到含黃芪多糖的黃色混合物干粉，產(chǎn)率
10-20%ο2、蓽茇的提取與炮制方法:取蓽茇200g粉碎成小粒、用食用乙醇第一次提取6小時(shí)、第二次提取I小時(shí)。合并提取液，加入含6g強(qiáng)堿的水溶液回流6-8小時(shí)、水解辣油去掉辣味。皂化溶液用檸檬酸6g中和至中性、過濾溶液棄去渣滓、濃縮提取溶液、真空干燥、粉碎干物、過篩(60目)，得到胡椒褐色提取物干粉，產(chǎn)率6-10%。3、葛根20g洗凈、干燥、粉碎、過篩(60目)，制備葛根干粉。4、在無菌的制劑室內(nèi)將二種藥粉(黃苗提取物干粉60g,去辣味的革發(fā)提取物等16g,葛根粉20g)混合、加淀粉104g、濕法造粒、低溫干燥、總體混合,配制成200g藥粉顆粒即可。性狀本品為棕褐色的顆粒。
實(shí)施例4刺激性感官評(píng)定對(duì)比試驗(yàn)蓽茇及胡芪膠囊(實(shí)施例1)刺激性感官評(píng)定對(duì)比試驗(yàn)(Scoville感官評(píng)定法)I材料與方法1.1試驗(yàn)原料蓽茇:購于海南尊鰲公司胡芪膠囊:實(shí)施例11.2試驗(yàn)試劑蔗糖:AR，用時(shí)配成50g/L的蔗糖溶液；95%乙醇:AR。1.3試驗(yàn)儀器50mL和IOOmL的具塞容量瓶、分析天平、飲水機(jī)以及常用實(shí)驗(yàn)室感官評(píng)價(jià)儀器設(shè)備。1.4試驗(yàn)方法1.4.1稱樣:蓽茇經(jīng)搗碎、過40目篩、混勻后取樣。胡芪膠囊中的顆粒過40目篩，混勻后取樣。1.4.2制備提取液:用95%乙醇20ml浸提蓽茇，將浸提液完全轉(zhuǎn)移至50ml容量瓶中，再用乙醇定容至刻度,振搖 容量瓶I次后靜置15h。1.4.3制備空白液，取lml95%乙醇到50ml的容量瓶中。用蔗糖溶液稀釋至刻度，
確定為空白液。1.4.4制備稀釋液移取提取液Iml到50ml容量瓶中，用蔗糖溶液稀釋至刻度，進(jìn)行品評(píng)。1.4.5評(píng)價(jià)方法1.4.5.1確定品評(píng)員及品評(píng)小組要求品評(píng)人員為平常不吃辣椒或?qū)苯泛苊舾?。也可通過鑒別試驗(yàn)來挑選對(duì)辣椒刺激敏感度高的人員。選定8 10個(gè)品評(píng)員，隨機(jī)挑選5個(gè)品評(píng)員組成品評(píng)小組，同一批次的感官評(píng)定不得更換品評(píng)員。1.4.5.2品評(píng)程序⑴制備品評(píng)液:在空白液和6個(gè)稀釋液中，分別移取(5±0.l)mL的空白液或稀釋液至7個(gè)50mL燒杯中，各制5份；(2)品評(píng):在每個(gè)品評(píng)員面前各放I組品評(píng)液，同時(shí)附一份辣度品評(píng)記錄表。品評(píng)員按照品評(píng)液O至品評(píng)液6的順序品評(píng)，在品每一個(gè)品評(píng)液前后都要用35 40°C的水漱口，每次品評(píng)液在口腔中停留時(shí)間20 30s,每一個(gè)樣品的品評(píng)間隔時(shí)間為5min。1.4.6辣度值(SHU)的確定1.4.6.1當(dāng)3位或3位以上的品評(píng)員具有相同的起點(diǎn)辣的刺激反應(yīng)，找出與起點(diǎn)辣的刺激反應(yīng)對(duì)應(yīng)的提取液體積，然后查出對(duì)應(yīng)的稀釋倍數(shù)來確定辣度值。1.4.6.2當(dāng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果達(dá)不到1.4.6.1要求時(shí)，品評(píng)結(jié)果無效。須重新按1.4.5.2進(jìn)行品評(píng)，與上次品評(píng)間隔時(shí)間為90min，直至達(dá)到1.4.6.1結(jié)果為止。2結(jié)果與分析蓽茇的辣度值為:10克/50ml，取25 μ I提取液至20ml蔗糖溶液(50g/l升)時(shí)才無辣味，稀釋倍數(shù)為20ml/0.025ml=800倍。胡芪膠囊內(nèi)容物的辣度值為:5粒(相當(dāng)于含原藥蓽茇10g)/50ml，取900 μ I提取液至20ml蔗糖溶液(50g/l升)時(shí)才無辣味，稀釋倍數(shù)為20ml/0.9ml=22倍。
經(jīng)過堿處理后可見蓽茇的辣度降低了 800/22=36倍，大大減少了蓽茇對(duì)胃的刺激。實(shí)施例5胡芪膠囊的降脂保肝活性研究一、胡芪膠囊降血脂活性實(shí)驗(yàn)I實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及材料實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:二級(jí)雄性Wistar大鼠，體重170±10g，許可證號(hào):SCXK(京)2006_2009，級(jí)別SPF/AF，由北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。實(shí)驗(yàn)試劑:胡芪膠囊:實(shí)施例1 ;總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白試劑盒由中生北控物科技股份有限公司生產(chǎn)；膽固醇由北京化學(xué)試劑公司生產(chǎn)；膽酸鈉由北京海淀區(qū)微生物培養(yǎng)機(jī)制品廠生產(chǎn)；辛伐他汀由江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；實(shí)驗(yàn)儀器:意大利產(chǎn)PRONTO EVOLUTION (奔騰加強(qiáng)型)全自動(dòng)生化分析儀；

TDL-5-A離心機(jī)(上海產(chǎn))；高脂飼料的配方:配方(預(yù)防性受試給藥模型):膽固醇3%，豬油10%，膽酸鈉0.5%，基礎(chǔ)飼料86.5%(配方:面粉20%，米粉10%，玉米20%，麩皮25%，豆料20%，骨粉2%，魚粉2%，食鹽0.9%，維生素 0.1%)。2預(yù)防高血脂癥的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及數(shù)據(jù)分組及給藥:取雄性Wistar大鼠60只，體重170±10g，實(shí)驗(yàn)前在實(shí)驗(yàn)環(huán)境下(室溫20 24°C，濕度50% 60%，自由飲水)用普通標(biāo)準(zhǔn)飼料飼喂3天后，按體重隨機(jī)分成6組，每組10只，I組為空白對(duì)照組；2組為高脂模型對(duì)照組；3組為陽性對(duì)照(辛伐他汀)組；4組為胡芪膠囊高劑量組；5組為胡芪膠囊中劑量組；6組為胡芪膠囊低劑量組；給藥第1天開始喂養(yǎng)高脂飼料每只20g/天，灌胃時(shí)間:每天上午10:30。每日給藥前對(duì)大鼠進(jìn)行體重測(cè)定，按體重以0.WlOOg的給藥量連續(xù)給藥14天。模型組和對(duì)照組灌胃同體積的
0.5%CMC-Na。分組情況及各組給藥量見表I。測(cè)定與觀察方法:各組灌胃給藥14天，在第15天時(shí)禁食不禁水12小時(shí)，尾靜脈取血，采用酶比色法在全 自動(dòng)生化儀上測(cè)定血清總膽固醇值、甘油三酯值、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，與均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，差異顯著性以T檢驗(yàn)判定。結(jié)果:每隔5天按鼠體重計(jì)算給藥量。體重變化見表2，各組從1、5、10、15天體重增長(zhǎng)正常，平均體重各組間無異常變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列入表3、4、5、6、7、8、9、10，結(jié)果圖示如圖
1、2、3、4。表I分組情況及各組給藥量
權(quán)利要求
1.一種降脂保肝的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:260-560份黃芪、70-350份蓽發(fā)和1-100份葛根。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:300-500份黃芪、100-300份蓽發(fā)和5-50份葛根。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:350-450份黃芪、150-250份蓽發(fā)和10-30份葛根。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，包括下列重量份的藥材:400份黃芪、200份蓽茇和20份葛根。
5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述藥物組合物，其中，所述的藥物組合物為膠囊齊U、顆粒劑或片劑。
6.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述藥物組合物，其中，所述的黃芪為蒙古黃芪。
7.一種降脂保肝的藥物組合物，其中，所述的組合物為膠囊劑，由蒙古黃芪400g、蓽茇200g、葛根20g，以及堿6g，檸檬酸6g和淀粉104g制備成1000粒膠囊。
8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述藥物組合物的制備方法，包括如下步驟:(I)黃芪的提取；(2)蓽茇的提?。缓?3)葛根的粉碎。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，(I)所述黃芪的提取包括:用水提取黃芪，從而得到黃芪多糖及其水溶性物質(zhì)； (2)所述蓽茇的提取包括:用乙醇水溶液提取蓽茇。
10.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述藥物組合物在制備降低血脂和保肝的藥物或保健品中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種降脂保肝藥物組合物，由下列重量份的藥材制備而成300-500份黃芪、100-300份蓽茇和5-50份葛根。此外，本發(fā)明還公開了該藥物組合物的制備方法，以及該藥物組合物的降脂保肝的用途。
文檔編號(hào)A61P1/16GK103191200SQ20131009056
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月20日
發(fā)明者博日吉汗格日勒?qǐng)D, 昭日格圖, 那日蘇, 王明芳 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古博日吉汗高新技術(shù)開發(fā)有限公司