專(zhuān)利名稱(chēng)：一種多索茶堿結(jié)晶化合物及其凍干粉針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體的說(shuō)，涉及一種多索茶堿結(jié)晶化合物及其凍干粉針。
背景技術(shù)：
呼吸系統(tǒng)疾病死亡率占所有疾病的首位，在呼吸疾病中，又以支氣管哮喘和慢性支氣管炎、肺氣腫等慢性阻塞性肺病(COPD)最為常見(jiàn)。在西方國(guó)家，哮喘是最常見(jiàn)的慢性疾病。哮喘會(huì)導(dǎo)致呼吸道肌肉過(guò)度緊張，使人呼吸困難。其發(fā)病率和死亡率正在逐年上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)COPD每年約造成100萬(wàn)人死亡和大約此數(shù)字5-10倍的傷殘(多索茶堿是一種安全有效的治療慢性阻塞性肺病的藥物)；2000年全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，哮喘的患病率為
0.25 4.63%，比上10年增加了 I倍以上，其發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢(shì)。全國(guó)約2億人患哮喘，其中10% 15%是兒童。據(jù)對(duì)京滬穗哮喘病人和醫(yī)生的調(diào)查顯示，廣州患者發(fā)作頻率最高。有69%的兒童患者平均每年發(fā)作7次以上，比北京和上海的7%高了近10倍。多索茶堿可松弛平滑肌，具有平喘作用，臨床上用于治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的喘息癥狀，與傳統(tǒng)藥物茶堿和氨茶堿相比，療效高且毒性低，治療效果是氨茶堿的10 15倍，起效快，未見(jiàn)本品引起的成癮性和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道及心功能等的影響。從作用來(lái)看，本品在減慢心率、改善通氣、降低氣道反應(yīng)方面都優(yōu)于茶堿。多索茶堿與茶堿類(lèi)似，也能抑制中樞及外周的磷酸二酯酶，使cAMP增加，發(fā)揮其抗支氣管痙攣?zhàn)饔?，但是，幾乎未?jiàn)中樞和心血管的不良反應(yīng)。研究證明，多索茶堿對(duì)腺苷受體缺乏親和力，因?yàn)?，多索茶堿與受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其發(fā)揮正常藥理作用的范圍。此外,Franzone的實(shí)驗(yàn)表明，多索茶堿不影響細(xì)胞內(nèi)I丐庫(kù)對(duì)I丐的儲(chǔ)存和釋放,也不影響鈣離子流入細(xì)胞，不與鈣拮抗劑競(jìng)爭(zhēng)受體，而茶堿則恰好與其不同。因此，未見(jiàn)多索茶堿產(chǎn)生類(lèi)似其他甲基黃嘌呤衍生物典型的心腦血管不`良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一目的在于提供一種多索茶堿結(jié)晶化合物，使其具有更好的溶解性能，以進(jìn)一步提高制劑的療效，從而保證藥物的有效性和安全性。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案:一種多索茶堿結(jié)晶化合物，所述的多索茶堿結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.21° >12.12°、14.39°、23.32。,24.43° ,27.23° ,28.60° ,30.54° ,32.28° ,33.32° ,34.38°、和 36.12° 處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明所制備的多索茶堿結(jié)晶化合物不同于現(xiàn)有技術(shù)已公開(kāi)的各種多索茶堿晶體。上述多索茶堿結(jié)晶化合物采用如下方法制備而成:(I)取多索茶堿粗品充分溶于體積比為4: 3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加熱至回流，攪拌溶清得到多索茶堿溶液，其中水/正丁醇/乙腈的混合溶液體積為多索茶堿粗品重量的4.5 5.5倍；(2)回流攪拌下向多索茶堿溶液中滴加體積比為4: I的乙醚/甲醇溶液，其中乙醚/甲醇溶液體積為多索茶堿粗品重量的0.7 0.9倍；(3)停止加熱，在轉(zhuǎn)速30 50rmp攪拌下降溫至5 10°C，其中降溫速度為5 8°C /5min,靜置析晶，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得多索茶堿結(jié)晶化合物。根據(jù)本發(fā)明所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，水/正丁醇/乙腈的混合溶液體積為多索茶堿粗品重量的5倍；乙醚/甲醇溶液體積為多索茶堿粗品重量的0.7 0.9倍。根據(jù)本發(fā)明所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，步驟(2)所述的滴加可以為本領(lǐng)域通常理解的滴加，本發(fā)明優(yōu)選的滴加速度為控制在8 IOmin滴完。根據(jù)本發(fā)明所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，步驟(3)中在轉(zhuǎn)速40rmp攪拌下降溫至8V。根據(jù)本發(fā)明所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，步驟(3)中降溫速度為6.5°C /5min。根據(jù)本發(fā)明所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，步驟(3)中靜置析晶18 24h。根據(jù)本發(fā)明任意所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，在步驟(I)得到多索茶堿溶液后，還使用活性碳進(jìn)行脫色處理。此外，本發(fā)明還提供了含有上述多索茶堿結(jié)晶化合物的多索茶堿凍干粉針。所述凍干粉由如下重量份成分制備而成:本發(fā)明任意所述的多索茶堿結(jié)晶化合物80 120份，枸櫞酸100 115份，甘露醇180 220份，注射用水4000份；其中優(yōu)選為權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的 多索茶堿結(jié)晶化合物100份，枸櫞酸108份，甘露醇200份，注射用水4000份。根據(jù)本發(fā)明所述的多索茶堿凍干粉針，所述多索茶堿凍干粉按照包括如下步驟的方法進(jìn)行制備:(I)精確稱(chēng)取甘露醇、枸櫞酸、多索茶堿用總體積4/5的注射用水溶解，并調(diào)節(jié)pH值至2.0 3.0，注射用水加至全量；(2)加入重量為多索茶堿重量0.1%的活性炭，攪拌，脫碳；再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜精濾；(3)分裝、半壓塞、冷凍干燥，軋蓋，檢驗(yàn)合格后包裝。根據(jù)本發(fā)明所述的多索茶堿凍干粉針，步驟(3)冷凍干燥為:預(yù)凍溫度:_45°C，時(shí)間:5小時(shí)，真空度:10Pa ；升華期溫度:_45°C _5°C，真空度:13.33Pa，升溫速度:3 4°C /h ；干燥期溫度:_5°C 40°C，真空度:13.33Pa，升溫速度:3 4°C /h ；待溫度升至40°C，保溫5-6小時(shí)，使樣品完全凍干。本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用本發(fā)明方法制備的多索茶堿結(jié)晶，溶解在水中并冷凍干燥后其結(jié)晶形態(tài)并無(wú)改變，而這種結(jié)晶在水中溶解性能更好，配制成溶液后溶解穩(wěn)定性更佳，長(zhǎng)時(shí)間放置不易析出固體，更加確保了用藥安全性，使得多索茶堿可以在更加惡劣的環(huán)境下使用。


圖1為本發(fā)明多索茶堿X衍射圖。
圖2為本發(fā)明凍干后的多索茶堿(試驗(yàn)品I) X衍射圖。
具體實(shí)施例方式以下用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作更詳細(xì)的解釋說(shuō)明，但其并非是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1多索茶堿結(jié)晶化合物的制備(I)取市售多索茶堿粗品IOg充分溶于45ml體積比為4:3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加熱至回流，攪拌溶清得到多索茶堿溶液；(2)回流攪拌下向多索茶堿溶液中滴加9ml體積比為4: I的乙醚/甲醇溶液，8 IOmin滴完；(3)停止加熱，在轉(zhuǎn)速50rmp攪拌下降溫至10°C，其中降溫速度為8°C /5min，靜置18h析晶，過(guò)濾，濾餅用5ml乙醚洗滌，真空干燥得多索茶堿結(jié)晶化合物，收率88.5%，HPLC99.54%, mpl78 181°C。所述的多索茶堿結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 10.21° ,12.12° ,14.39° ,23.32° ,24.43° ,27.23°、
28.60。,30.54° ,32.28° ,33.32° ,34.38°、和 36.12° 處顯示出特征衍射峰。實(shí)施例2多索茶堿結(jié)晶化合物的制備(I)取市售多索茶堿粗品IOg充分溶于55ml體積比為4:3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加熱至回流，攪拌溶清得到多索茶堿溶液；

(2)回流攪拌下向多索茶堿溶液中滴加7ml體積比為4: I的乙醚/甲醇溶液，其在8 IOmin內(nèi)滴完；(3)停止加熱，在轉(zhuǎn)速30rmp攪拌下降溫至5°C,其中降溫速度為5°C /5min,靜置24h析晶，過(guò)濾，濾餅用5ml乙醚洗滌，真空干燥得多索茶堿結(jié)晶化合物，收率88.7%，HPLC99.50%, mpl78 181°C。所述的多索茶堿結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 10.21° ,12.13° ,14.38° ,23.31° ,24.43° ,27.23°、
28.61。,30.56° ,32.28° ,33.33° ,34.38°、和 36.12° 處顯示出特征衍射峰。實(shí)施例3多索茶堿結(jié)晶化合物的制備(I)取市售多索茶堿粗品IOg充分溶于50ml體積比為4:3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加熱至回流，攪拌溶清得到多索茶堿溶液；加入2g活性碳，回流0.5h，過(guò)濾，收集濾液；(2)回流攪拌下向步驟(I)的濾液中滴加8ml體積比為4: I的乙醚/甲醇溶液，其在8 IOmin內(nèi)滴完；(3)停止加熱,在轉(zhuǎn)速40rmp攪拌下降溫至8°C,其中降溫速度為6.5°C /5min,靜置20h析晶，過(guò)濾，濾餅用5ml乙醚洗滌，真空干燥得多索茶堿結(jié)晶化合物，收率88.3%，HPLC99.79%, mpl79 181°C。所述的多索茶堿結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 10.22° ,12.13° ,14.38° ,23.34° ,24.43° ,27.23°、
28.61。,30.54° ,32.27° ,33.31° ,34.37°、和 36.12° 處顯示出特征衍射峰。
實(shí)施例4多索茶堿凍干粉針1.處方
權(quán)利要求
1.一種多索茶堿結(jié)晶化合物，其特征在于，所述的多索茶堿結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.21° >12.12°、14.39°、23.32°、24.43 °、27.23 °、28.60 °、30.54°、32.28 °、33.32 °、34.38 °、和36.12°處顯示出特征衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，其特征在于，所述多索茶堿結(jié)晶化合物采用如下方法制備而成: (1)取多索茶堿粗品充分溶于體積比為4: 3: 1.5的水/正丁醇/乙腈的混合溶液中，加熱至回流，攪拌溶清得到多索茶堿溶液，其中水/正丁醇/乙腈的混合溶液體積為多索茶堿粗品重量的4.5 5.5倍； (2)回流攪拌下向多索茶堿溶液中滴加體積比為4: I的乙醚/甲醇溶液，其中乙醚/甲醇溶液體積為多索茶堿粗品重量的0.7 0.9倍； (3)停止加熱，在轉(zhuǎn)速30 50rmp攪拌下降溫至5 10°C,其中降溫速度為5 8°C /5min,靜置析晶，過(guò)濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥得多索茶堿結(jié)晶化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，其特征在于，水/正丁醇/乙腈的混合溶液體積為多索茶堿粗品重量的5倍；乙醚/甲醇溶液體積為多索茶堿粗品重量的0.7 0.9 倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，其特征在于，步驟(3)中在轉(zhuǎn)速40rmp攪拌下降溫至8 °C。
5.根據(jù)權(quán) 利要求2所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，其特征在于，步驟(3)中降溫速度為6.5 0C /5min。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，其特征在于，步驟(3)中靜置析晶18 24h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2 6任意一項(xiàng)所述的多索茶堿結(jié)晶化合物，其特征在于，在步驟(I)得到多索茶堿溶液后，還使用活性碳進(jìn)行脫色處理。
8.一種多索茶堿凍干粉針，其特征在于，所述凍干粉由如下重量份成分制備而成:權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的多索茶堿結(jié)晶化合物80 120份，枸櫞酸100 115份，甘露醇180 220份，注射用水4000份；其中優(yōu)選為權(quán)利要求1_7任意一項(xiàng)所述的多索茶堿結(jié)晶化合物100份，枸櫞酸108份，甘露醇200份，注射用水4000份。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的多索茶堿凍干粉針，其特征在于，所述多索茶堿凍干粉按照包括如下步驟的方法進(jìn)行制備: (1)精確稱(chēng)取甘露醇、枸櫞酸、多索茶堿用總體積4/5的注射用水溶解，并調(diào)節(jié)pH值至2.0 3.0，注射用水加至全量； (2)加入重量為多索茶堿重量0.1%的活性炭，攪拌，脫碳；再經(jīng)0.22 μ m微孔濾膜精濾； (3)分裝、半壓塞、冷凍干燥,軋蓋,檢驗(yàn)合格后包裝。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的多索茶堿凍干粉針，其特征在于，步驟(3)冷凍干燥為: 預(yù)凍溫度:_45°C，時(shí)間:5小時(shí)，真空度:10Pa ； 升華期溫度:_45°C _5°C，真空度:13.33Pa，升溫速度:3 4°C /h ； 干燥期溫度:_5°C 40°C，真空度:13.33Pa，升溫速度:3 4°C /h ;待溫度升至40°C，保溫5-6小時(shí)，使樣 品完全凍干。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種多索茶堿結(jié)晶化合物及其凍干粉針，所述的多索茶堿結(jié)晶化合物用粉末X射線衍射測(cè)定法測(cè)定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在10.21°、12.12°、14.39°、23.32°、24.43°、27.23°、28.60°、30.54°、32.28°、33.32°、34.38°、和36.12°處顯示出特征衍射峰。本發(fā)明提供的多索茶堿結(jié)晶化合物在水中的復(fù)溶性能得到顯著提高，長(zhǎng)時(shí)間放置不易析出固體，大大提高了患者用藥安全。
文檔編號(hào)A61P11/06GK103145713SQ201310098569
公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月26日
發(fā)明者王勇, 李立忠, 解曉榮, 李潤(rùn)寶, 昝建強(qiáng), 姚荷云, 閆潔, 胡成偉 申請(qǐng)人:山西普德藥業(yè)股份有限公司