專利名稱：具有中空夾層的納米膠囊的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，屬于納米材料制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
納米膠囊作為一種新型的納米結(jié)構(gòu)材料，由殼材料包覆一種或多種活性物質(zhì)形成的納米級核-殼結(jié)構(gòu)。納米膠囊由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)而在藥物緩釋方面具有巨大的應(yīng)用價(jià)值。一般生物體對絕大多數(shù)有機(jī)藥物分子的接收程度是有限的，因而在服用藥物時(shí)需要定量分批。藥效發(fā)揮作用的時(shí)間通常是數(shù)小時(shí)內(nèi)達(dá)到藥物的最大釋放量，然后逐漸減弱。如果將藥物分子膠囊化，藥物分子的純度可以大大提高，并可減少服用藥物的次數(shù)。另外，納米膠囊的外殼可為多層孔狀結(jié)構(gòu)，被膠囊包裹的分子可以象走“迷宮” 一樣，沿著膠囊的壁游離出來，由此達(dá)到藥物緩釋的目的，長時(shí)間地發(fā)揮藥效。通過人工控制，按照生理和治療的需要而定時(shí)、定量、定向釋放藥物，這也是目前藥物控釋體系發(fā)展的必然趨勢，受到了世界各國研究機(jī)構(gòu)和各大制藥公司的高度重視。在氧化鐵表面包覆氧化硅進(jìn)行表面修飾，可以阻止粒子發(fā)生團(tuán)聚，保護(hù)內(nèi)核不被氧化或腐蝕；而且可將氧化鐵內(nèi)核與表面修飾的其它功能化分子隔開，避免了功能修飾層與內(nèi)核之間的相互影響，提高其在水中的懸浮特性和生物相容性。但是目前開發(fā)人員只是在氧化鐵表面包覆氧化硅層(多孔或非孔)，其藥物的裝載量較少，藥物釋放速度不易控制。而本發(fā)明通過在氧化鐵內(nèi)核和氧化硅層之間引入中空夾層，有利于提高藥物的裝載量，控制藥物釋放速度，實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的 目的是提供一種有利于提高藥物裝載量，有效控制藥物釋放速度、制備工藝簡單的具有中空夾層的納米膠囊的制備方法。其技術(shù)方案為:一種具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，其特征在于包括以下幾個(gè)步驟:(I)納米復(fù)合顆粒的制備:將氧化鐵分散在體積百分?jǐn)?shù)為60% 80%的乙醇水溶液中，再加入堿和正硅酸乙酯，最終形成的混合溶液中，氧化鐵的濃度為0.1 1.0克/升，堿的濃度為0.02 1.0摩爾/升，堿與正硅酸乙酯摩爾濃度比為1.5 3.5:1 ;25 30oC攪拌8 20小時(shí)，即在氧化鐵表面包覆厚度大于IOnm的氧化硅層，得復(fù)合顆粒；(2)形成中空夾層氧化硅/氧化鐵納米膠囊:將步驟⑴制備的復(fù)合顆粒分散在去離子水或蒸餾水中，使復(fù)合顆粒的濃度為0.5 2.0克/升，另加入氧化硅腐蝕劑和聚乙烯吡咯烷酮，攪拌均勻，使混合液中聚乙烯吡咯烷酮的濃度為0.1 2.0摩爾/升；在一定溫度下反應(yīng)，最終獲得外層為氧化硅層，內(nèi)層為氧化鐵，內(nèi)、外層之間存在著空隙的中空夾層納米膠囊。所述的具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，步驟(I)中，堿采用氨水和氫氧化鈉中的任一種。
所述的具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，步驟(2)中所用氧化硅腐蝕劑為硼氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任一種；氧化硅腐蝕劑加入量根據(jù)步驟(I)表面包覆的氧化硅層厚度調(diào)整:當(dāng)10nm〈氧化硅層厚度<50nm時(shí)，混合液中氧化硅腐蝕劑的濃度為0.1
0.6摩爾/升；當(dāng)氧化硅層厚度=50nm時(shí)，混合液中氧化硅腐蝕劑的濃度為0.6摩爾/升；當(dāng)氧化硅層厚度>50nm時(shí)，混合液中氧化硅腐蝕劑的濃度為>0.6摩爾/升。所述的具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，步驟(2)中反應(yīng)溫度為25 60° C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 12小時(shí)。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn):(I)由于氧化硅和氧化鐵之間存在著一個(gè)中空夾層，且表面的氧化硅層為多孔結(jié)構(gòu)，提供了藥物裝載的空間和藥物釋放的途徑，所以本發(fā)明得到的氧化硅/氧化鐵納米膠囊具有良好的藥物裝載能力和藥物釋放能力，可以作為一種新型藥物緩釋載體予以應(yīng)用。(2)原料廉價(jià)易得、操作方便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。(3)制備工藝簡單，不需要復(fù)雜昂貴的設(shè)備。


圖1本發(fā)明的制備工藝流程圖。圖2具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊示意圖。圖3(a)復(fù)合顆粒的透射電鏡照片；(b)復(fù)合顆粒在50° C水浴反應(yīng)40min后得到的具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊的透射電鏡照片；(c)復(fù)合顆粒在25。C反應(yīng)12小時(shí)得到的具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊的透射電鏡照片；(d)復(fù)合顆粒在50° C水浴反應(yīng)15小時(shí)得到結(jié)構(gòu)的透射電鏡照片；(e)改變氨水濃度時(shí)得到的復(fù)合顆粒的透射電鏡照片；(f)復(fù)合顆粒在50° C水浴反應(yīng)40min后得到結(jié)構(gòu)的透射電鏡照片。圖4布洛芬釋放量隨時(shí)間變化曲線，其中:a曲線以復(fù)合顆粒在50° C水浴反應(yīng)40min得到的具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊為載體，b曲線是以純布洛芬為樣品O
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明:實(shí)施例1.
步驟1:將氧化鐵分散到50mL體積百分?jǐn)?shù)為80%的乙醇水溶液中，攪拌，得到均勻懸浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最終形成的混合溶液中，氧化鐵的濃度為0.4克/升，氨水的濃度為0.1摩爾/升，正硅酸乙酯的濃度為0.05摩爾/升，25° C攪拌12小時(shí)。步驟2:離心并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到氧化硅層厚度約為50nm的復(fù)合顆粒。步驟3:將步驟2得到的復(fù)合顆粒重新分散到IOmL去離子水中，使復(fù)合顆粒的濃度為0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氫化鈉，攪拌均勻，最終形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的濃度為1.0摩爾/升，硼氫化鈉的濃度為0.6摩爾/升，50° C水浴反應(yīng)40mino 步驟4:離心，并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊。圖3(a)為本實(shí)施例制備的復(fù)合顆粒的透射電鏡照片，圖中復(fù)合顆粒的氧化硅層厚度約為50nm。圖3(b)為具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊透射電鏡照片，外層為氧化硅層，內(nèi)層為氧化鐵，兩者之間的淺色部分是中空夾層。圖4中a曲線是用圖3(b)所示的納米膠囊作為載體時(shí)布洛芬釋放量隨時(shí)間變化的曲線；b曲線以純布洛芬壓片作為樣品時(shí)，布洛芬釋放量隨時(shí)間變化的曲線。從曲線對比可以獲知，以純布洛芬壓片作為樣品時(shí)布洛芬釋放速度快，10小時(shí)布洛芬的釋放率即達(dá)到95.3%，以納米膠囊作為載體時(shí)布洛芬釋放速度慢，10小時(shí)布洛芬的釋放率為59.1%, 24小時(shí)為71.8%ο為測試本發(fā)明的技術(shù)效果，將0.1g圖3(b)所示的納米膠囊加入15mg/mL布洛芬水溶液，攪拌72小時(shí)后，將樣品取出，測量溶液中布洛芬的含量，計(jì)算得布洛芬的裝填量為
1.24g/g(布洛芬/樣品)。實(shí)驗(yàn)證明采用本發(fā)明獲得的納米膠囊對藥物的釋放緩慢，裝載量大，遠(yuǎn)優(yōu)于已有文獻(xiàn)報(bào)道值:硅酸鈣/氧化鐵介孔結(jié)構(gòu)布洛芬的裝填量為1.03g/g(詳見ACS Appl.Mater.1nterfaces2012, 4，696976974), PEG 修飾的氧化鐵多級結(jié)構(gòu) 24 小時(shí)布洛芬釋放率為 78% (詳見 J.Phys.Chem.C2008, 112，12149 - 12156)。實(shí)施例2.
步驟1:將氧化鐵分散到50mL體積百分?jǐn)?shù)為80%的乙醇水溶液中，攪拌，得到均勻懸浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最終形成的混合溶液中，氧化鐵的濃度為0.4克/升，氨水的濃度為0.1摩爾/升，正硅酸乙酯的濃度為0.05摩爾/升，25° C攪拌12小時(shí)。步驟2:離心并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到氧化硅層厚度約為50nm的復(fù)合顆粒。步驟3:將步驟2得到的復(fù)合顆粒重新分散到IOmL去離子水中，使復(fù)合顆粒的濃度為0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氫化鈉，攪拌均勻，最終形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的濃度為1.0摩爾/升，硼氫化鈉的濃度為0.6摩爾/升，25° C水浴加熱12小時(shí)。步驟4:離心，并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊。圖3 (C)為本實(shí)施例制備的具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊的透射電鏡照片，外層為氧化硅層，內(nèi)層為氧化鐵，兩者之間的淺色部分是中空夾層。與實(shí)施例1相比，中空夾層要小。實(shí)施例3.
步驟1:將氧化鐵分散到50mL體積百分?jǐn)?shù)為80%的乙醇水溶液中，攪拌，得到均勻懸浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最終形成的混合溶液中，氧化鐵的濃度為0.4克/升，氨水的濃度為0.1摩爾/升，正硅酸乙酯的濃度為0.05摩爾/升，25° C攪拌12小時(shí)。步驟2:離心并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到氧化硅層厚度約為50nm的復(fù)合顆粒。步驟3:將步驟2得到的復(fù)合顆粒重新分散到IOmL去離子水中，使復(fù)合顆粒的濃度為0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氫化鈉，攪拌均勻，最終形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的濃度為1.0摩爾/升，硼氫化鈉的濃度為0.6摩爾/升，50° C水浴反應(yīng)15小時(shí)。步驟4:離心并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到樣品形貌如圖3(d)，由于反應(yīng)時(shí)間15小時(shí)破壞了表面的氧化硅層，沒有觀察到中空夾層，只形成了不規(guī)則棒狀結(jié)構(gòu)和一些小顆粒。實(shí)施例4.
步驟1:將氧化鐵分散到50mL體積百分?jǐn)?shù)為80%的乙醇水溶液中，攪拌，得到均勻懸浮液，再加入氨水和正硅酸乙酯，最終形成的混合溶液中，氧化鐵的濃度為0.4克/升，氨水的濃度為0.02摩爾/升，正硅酸乙酯的濃度為0.01摩爾/升，25° C攪拌12小時(shí)。步驟2:離心并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到氧化硅層厚度約為8nm的復(fù)合顆粒。步驟3:將步驟2得到的復(fù)合顆粒重新分散到IOmL去離子水中，使復(fù)合顆粒的濃度為0.5克/升，另加入聚乙烯吡咯烷酮和硼氫化鈉，攪拌均勻，最終形成的混合溶液中，聚乙烯吡咯烷酮的濃度為1.0摩爾/升，硼氫化鈉的濃度為0.4摩爾/升，50° C水浴反應(yīng)40mino步驟4:離心，并用去離子水和無水乙醇分別洗滌3次，將獲得的固體于50° C真空干燥，得到具有中空夾層的氧化硅/氧化鐵納米膠囊。圖3(e)和圖3(f)為本實(shí)施例的透射電鏡照片，從圖3 (e)可以看到復(fù)合顆粒的氧化硅層厚度約為8nm。圖3(f)是上述復(fù)合顆粒用氧化硅腐蝕劑處理后的透射電鏡照片，沒有出現(xiàn)中空夾 層結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.一種具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，其特征在于包括以下幾個(gè)步驟: (1)納米復(fù)合顆粒的制備:將氧化鐵分散在體積百分?jǐn)?shù)為60% 80%的乙醇水溶液中，再加入堿和正硅酸乙酯，最終形成的混合溶液中，氧化鐵的濃度為0.1 1.0克/升，堿的濃度為0.02 1.0摩爾/升，堿與正硅酸乙酯摩爾濃度比為1.5 3.5:1 ;25 30° C攪拌8 20小時(shí)，即在氧化鐵表面包覆厚度大于IOnm的氧化硅層，得復(fù)合顆粒； (2)形成中空夾層氧化硅/氧化鐵納米膠囊:將步驟(I)制備的復(fù)合顆粒分散在去離子水或蒸餾水中，使復(fù)合顆粒的濃度為0.5 2.0克/升，另加入氧化硅腐蝕劑和聚乙烯吡咯烷酮，攪拌均勻，使混合液中聚乙烯吡咯烷酮的濃度為0.1 2.0摩爾/升；在一定溫度下反應(yīng)，最終獲得外層為氧化硅層，內(nèi)層為氧化鐵，內(nèi)、外層之間存在著空隙的中空夾層納米膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，堿采用氨水和氫氧化鈉中的任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，其特征在于:步驟(2)中所用氧化硅腐蝕劑為硼氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的任一種；氧化硅腐蝕劑加入量根據(jù)步驟(I)表面包覆的氧化硅層厚度調(diào)整:當(dāng)IOnm〈氧化硅層厚度<50nm時(shí)，混合液中氧化硅腐蝕劑的濃度為0.1 0.6摩爾/升；當(dāng)氧化硅層厚度=50nm時(shí)，混合液中氧化硅腐蝕劑的濃度為0.6摩爾/升；當(dāng)氧化硅層厚度>50nm時(shí)，混合液中氧化硅腐蝕劑的濃度為>0.6摩爾/升。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，其特征在于:步驟(2)中反應(yīng)溫度為25 60° C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 12小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有中空夾層的納米膠囊的制備方法，包括以下步驟(1)將氧化鐵分散在體積百分?jǐn)?shù)為60%～80%的乙醇水溶液中，加入堿和正硅酸乙酯，最終形成的混合溶液中，氧化鐵的濃度為0.1～1.0克/升，堿的濃度為0.02～1.0摩爾/升，堿與正硅酸乙酯摩爾濃度比為1.5～3.51，25～30°C攪拌8～20小時(shí)，即在氧化鐵表面包覆厚度大于10nm的氧化硅層，得復(fù)合顆粒；(2)將步驟(1)制備的復(fù)合顆粒分散在去離子水或蒸餾水中，使復(fù)合顆粒的濃度為0.5～2.0克/升，另加入氧化硅腐蝕劑和聚乙烯吡咯烷酮，攪拌均勻，使混合液中聚乙烯吡咯烷酮的濃度為0.1～2.0摩爾/升，反應(yīng)得外層為氧化硅層、內(nèi)層為氧化鐵的中空夾層納米膠囊。本發(fā)明工藝簡單、操作方便、形貌可控，有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K47/04GK103181915SQ20131009977
公開日2013年7月3日 申請日期2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月26日
發(fā)明者王衛(wèi)偉, 姚佳良 申請人:山東理工大學(xué)