專利名稱：一種sahn酶蛋白的特異性抑制化合物及其合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及高分子合成技術領域，具體涉及一種SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物及其合成方法，通過有機合成的方法有針對性地獲得大腸埃希氏菌SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物，開發(fā)新型抗感染藥物。
背景技術：
在感染病領域，耐藥細菌的感染是目前全球關注的重要問題之一。2011年6月，德國暴發(fā)腸出血性大腸埃希氏菌感染，后證實大腸埃希氏菌血清組0104:H4為病原體，該疫情在歐洲至少14個國家蔓延，感染患者超過4000例，確認死亡52例，470例出現(xiàn)腎功能衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，該菌株攜帶多種常用抗生素的耐藥基因，耐藥基因表達產(chǎn)物可對抗包括抑制細菌蛋白質(zhì)合成的氨基糖苷類(與細菌細胞的核糖體30S亞基結(jié)合)、大環(huán)內(nèi)酯類(與細菌細胞的核糖體50S亞基結(jié)合)等抗生素，導致抗生素治療無效。2010年9月，((Lancet))雜志一篇文獻報道發(fā)現(xiàn)帶有NDM-1基因的大腸埃希氏菌、克雷伯氏肺炎桿菌等，攜帶該基因的病原菌對絕大多數(shù)常用抗生素耐藥，媒體稱之為“超級細菌”。研究發(fā)現(xiàn)，該類細菌細胞內(nèi)存在內(nèi)酰胺酶基因，基因表達產(chǎn)物能水解內(nèi)酰胺類抗菌藥物，使其對廣譜抗生素具有耐藥性。針對耐藥細菌，目前所能采用的相應策略除合理使用抗生素，以降低致病菌的耐藥變異速度外，探討新的抑菌生化途徑，研發(fā)新型抗菌藥物用于對抗泛耐藥菌仍是目前采用的有效手段。大腸埃希氏菌(Escherichia coli)雖然被認為是人和溫血動物腸道內(nèi)正常菌群成員之一，但也是臨床感染的重要條件致病菌。特殊血清型的致病性大腸埃希氏菌通過污染飲水、食品、娛樂水體引起疾病暴發(fā)流行，病情嚴重者，可危及生命。腸出血性大腸埃希氏菌0157:H7是導致1996年日本食物中毒暴發(fā)的罪魁禍首，它是出血性大腸埃希氏菌中的致病性血清型，主要侵犯小腸遠端和結(jié)腸。2012年8月，日本衛(wèi)生部門報道，一批污染大腸埃希氏菌的泡菜產(chǎn)品致7人死亡、104人身體不適。2012年10月16日，英國北愛爾蘭公共衛(wèi)生局發(fā)布公告，北愛首府貝爾 法斯特出現(xiàn)大腸埃希氏菌疫情，確認和疑似的總病例數(shù)已達170人。多起大腸埃希氏菌引發(fā)的嚴重疫情使E.coli成為目前臨床抗感染治療關注的焦點之一。另外，科學家現(xiàn)在越來越懷疑，原來被認為無害的人體腸道內(nèi)寄生的大腸埃希氏菌菌群可能是飲食與癌癥等疾病之間的關鍵聯(lián)系，2012年《科學》雜志發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，炎性腸病實驗鼠體內(nèi)高于常規(guī)標準比例的大腸埃希氏菌與結(jié)腸癌的發(fā)生有關。因此，原本在臨床感染方面被忽視和邊緣化的大腸埃希氏菌又引起了越來越多研究者的關注。大腸埃希氏菌的致病力往往體現(xiàn)在其較強的耐藥性。隨著抗菌藥物的廣泛應用，耐藥菌株往往同時攜帶氨基糖苷類、喹諾酮類、氯霉素、磺胺類等幾種抗菌藥物耐藥基因，可同時存在多種耐藥機制。通過甲基化修飾改變抗菌藥物靶點的結(jié)構(gòu)是致病菌重要的耐藥機制之一，病原菌通用甲基供體SAM受甲基轉(zhuǎn)移酶催化去甲基后，生成的通用產(chǎn)物是S-腺苷高半胱氨酸(S-adenosylhomocystein, SAH), SAH被發(fā)現(xiàn)對胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核酸的甲基化過程具有普遍的反饋抑制作用，是轉(zhuǎn)甲基化反應的有效競爭性抑制劑。在哺乳動物細胞內(nèi)，SAH通過SAH水解酶(SAH hydrolase, SAHH，EC 3.3.1.1)催化水解生成腺苷酸和高半胱氨酸，而在大多數(shù)病原微生物的細胞內(nèi)，SAH的代謝則采用完全不同的方式——通過S-腺苷高半胱氨酸核苷酶(S-adenosylhomocystein nucleosidase, SAHN, EC3.2.2.9)催化裂解生成腺嘌呤和S-核糖基高半胱氨酸，SRH進一步在S-核糖基高半胱氨酸酶(SRHH，EC 4.4.1.21)的作用下生成高半胱氨酸和4，5 二輕-2, 3-乙酰基丙酮(4，5-dihydroxy-2, 3-pentanedione,DPD)0高半胱氨酸最后通過幾種甲硫氨酸合成酶(MetH、MetE)重新生成SAM的前體——甲硫氨酸，或者經(jīng)過多步酶催化生成半胱氨酸；Dro則通過自發(fā)環(huán)化生成甲基四羥呋喃(或?qū)呐鹚岫?，該產(chǎn)物是細菌群感效應(又稱為細菌密度感應效應或群體效應，
Quorum-sensing, QS)重要的信號分子-Autoinducer-2 (A1-2),被稱為通用QS信號分
子，它的主要功能是調(diào)節(jié)病原菌毒力因子的表達和菌膜的形成，對病原菌和宿主的相互作用具有顯著的影響。作為病原微生物的原核生物和作為宿主的真核生物在SAH的代謝機制上存在顯著的差異，真核生物通過SAHH酶蛋白水解一步反應生成高半胱氨酸，而在大多數(shù)的原核生物細胞內(nèi)則不表達SAHH蛋白，SAH是通過SAHN和SRHH兩步酶催化反應才生成高半胱氨酸。正是由于病原微生物和宿主在S-腺苷高半胱氨酸代謝節(jié)點上的顯著差異，使S-腺苷高半胱氨酸核苷酶(SAHN)成為抗感染藥物潛在的新靶點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對上述病原微生物和宿主在SAH的代謝機制上存在顯著的差異而提供一種SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物及其合成方法。本發(fā)明的一種技術方案為:該化合物的母核結(jié)構(gòu)為
權利要求
1.一種SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物，其特征在于，該化合物的母核結(jié)構(gòu)為
2.如權利要求1所述的一種SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物的合成方法，其特征在于，該化合物合成步驟為: 步驟1:
3.如權利要求1或2所述的SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物的應用，其特征在于，所述化合物作為抑制以下致病菌:埃希氏桿菌屬、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、葡萄球菌屬、芽孢桿菌屬、弧菌屬、奈瑟氏菌屬、耶爾森氏菌屬、螺桿菌屬、鏈球菌屬、克雷伯氏菌屬而對宿主極小或無副作用的先導化合物方面的應用。
4.如權利要求1或2所述的SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物的應用，其特征在于，所述化合物作為抑制大腸埃希氏菌病原菌而對宿主極小或無副作用的先導化合物方面的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及高分子合成技術領域，具體涉及一種SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物及其合成方法，通過有機合成的方法有針對性地獲得大腸埃希氏菌SAHN酶蛋白的特異性抑制化合物，開發(fā)新型抗感染藥物先導化合物。
文檔編號A61P31/04GK103193781SQ20131011098
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月1日 優(yōu)先權日2013年4月1日
發(fā)明者谷勁松, 譚曉軍, 張玉 申請人:濟南大學