專利名稱：雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，涉及雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑及其制備方法。
背景技術：
雙氯芬酸鈉為第三代非留體抗炎藥，本品通過抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶而抑制花生四烯酸的合成，使前列腺素合成減少；同時，它也能促進花生四烯酸與甘油三脂結(jié)合，降低細胞內(nèi)游離的花生四烯酸濃度，而間接抑制白三烯的合成，從而起到抗風濕、消炎、止痛和解熱作用。臨床上常用于骨關節(jié)炎、滑囊炎、風濕性關節(jié)炎、肌腱炎及其它關節(jié)或關節(jié)周圍疾病的消炎和鎮(zhèn)痛。其消炎、解熱作用較消炎痛強9倍，較阿司匹林強26-50倍。因其在同類藥物中具有療效好、副作用小、長期應用無積蓄性等優(yōu)點，現(xiàn)已在40多個國家和地區(qū)應用，是世界暢銷藥之一。雙氯芬酸鈉口服吸收快、完全；與食物同服降低吸收率。血藥濃度空腹服藥平均I 2小時達峰值，與食物同服時6小時達峰值，生物半衰期短(T1/2為1.5h)，血漿蛋白結(jié)合率為99%。

由于其生物半衰期短，欲維持其有效血藥濃度，普通口服制劑需頻繁給藥，且血藥濃度波動大，病人依從性差，不利于臨床治療；其緩釋制劑服用后血藥濃度波動雖有改善，但屬于非零級釋放，仍不夠理想?，F(xiàn)有劑型已遠遠不能適應臨床上的需要，開發(fā)一日一次的控釋制劑符合臨床發(fā)展的需要。以滲透壓為主要釋藥動力的滲透泵型控釋片，片劑內(nèi)外在設定時間里能夠維持恒定的滲透壓差，為片劑內(nèi)遇水溶解或均勻混懸的藥物零級釋放提供恒定的釋藥動力。藥物的恒速釋放有效避免了體內(nèi)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，在維持藥物有效治療濃度的同時，克服了因峰濃度導致的藥物副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有制劑技術中存在的不足，提供一種雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，主要是雙氯芬酸鈉單層滲透泵片，可有效調(diào)整藥物釋放速率，獲得較為平穩(wěn)且有效的血藥濃度，從而減少藥物副作用和服藥次數(shù)，提高患者依從性。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:本發(fā)明包括含雙氯芬酸鈉的片芯和包裹在片芯外帶釋藥孔的控釋半透包衣膜，所述包衣膜重量為片芯重量的3% -10% ;所述釋藥孔是在藥片表面一側(cè)或兩側(cè)激光打孔和/或機械鉆孔。所述片芯包含以下成分，以占片芯總重的百分比計:
雙氯芬酸鈉 30%-35%
滲透活性物質(zhì) 35%-45%

粘合劑2%-5%
助溶劑2%-5%
填充劑15%-25%
潤滑劑0.5%-2%所述半透性薄膜包衣液組成為:
包衣材料2%-10% (重量體積比，mg/ml)
增塑劑3%-15% (重量體積比，mg/ml)
致孔劑10%-40% (重量體積比，mg/ml)
薄膜包衣增重為片重的3%-10%所述滲透壓活性物質(zhì)包括大分子物質(zhì)和小分子物質(zhì):大分子物質(zhì)為聚氧乙烯、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的任一種；小分子物質(zhì)為蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈉、甘露醇·、山梨醇中的一種或多種。所述粘合劑:為水、乙醇、聚維酮中的一種或多種。所述助溶劑:為碳酸鈉、碳酸氫鈉、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。所述填充劑:選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉中的一種或多種。所述潤滑劑為:滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇類中的一種或多種。所述半透膜包衣材料為:醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸丁酸纖維素、聚乙烯醇中的一種或多種。致孔劑選用:PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000中的一種。增塑劑選用:甘油、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、甘油三酯中的一種或多種。所述打孔技術為激光打孔或機械鉆孔打一個或兩個直徑為0.2-1.4毫米的孔。雙氯芬酸鈉滲透泵片制備方法如下:(I)原輔料分別過100目篩，將除潤滑劑以外的原輔料過60目篩混合均勻，以10% PVP無水乙醇溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，40°C干燥，18目篩整粒，加入潤滑劑壓制成片芯。(2)將半透膜包衣材料與增塑劑、致孔劑溶解在溶劑中，磁力攪拌使之成為均一溶液；片芯置包衣鍋以一定壓力噴霧包衣，包衣工藝:噴霧速度3-4ml/min，包衣鍋內(nèi)溫度40-500C，包衣鍋轉(zhuǎn)速30-35r/min，包衣至片芯增重3% -10%，將包衣片置鼓風干燥箱內(nèi)除去殘余溶劑，固化12小時；(3)使用激光或機械方法在所得包衣片表面一側(cè)或兩側(cè)制備一個直徑0.2-1.4毫米的小孔，即得雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋片。本發(fā)明的優(yōu)點是:應用先進的膜控技術，將雙氯芬酸鈉制成單層滲透泵型控釋片。與普通制劑相比，本制劑只需一天給藥一次，作用持久，療效穩(wěn)定，毒副作用小，減少服藥次數(shù)，提高患者順應性。該制劑不受胃腸道蠕動、PH值、胃排空等因素影響，且體內(nèi)外釋鉤相關性較好。


圖1為按照實施例1制備的雙氯芬酸鈉滲透泵片的體外釋放24小時累積釋放百分數(shù)-時間曲線。
具體實施例方式實施例1片芯處方(1000片)
雙氯芬酸鈉 IOOg 乳糖90g
甘露醇30g
聚維酮Hg
十二烷基硫酸鈉9g 微晶纖維素 57g 滑石粉3g包衣液處方:
醋酸纖維素30mg/ml
PEG4006mg/ml
鄰苯二甲酸二乙酯3mg/ml
丙酮:水(9:1)溶劑實施例2片芯處方(1000片)
雙氣芬酸鈉 IOOg 乳糖81g
甘露醇30g
聚維酮Ilg
十二烷基硫酸鈉9g 微晶纖維素 66g 滑不 粉3g 包衣液處方:醋酸纖維素30nig/inl
PEG4007.5mg/ml
鄰苯二甲酸二乙酯3mg/ml
丙酮:水(9:1)溶劑實施例3片芯處方(1000片)
雙氯芬酸鈉 IOOg 乳糖99g
甘露醇30g
聚維酮Hg
十二烷基硫酸鈉9g 微晶纖維素 48g 滑石粉3g包衣液處方:
醋酸纖維素30mg/ml
PEG4004.5mg/ml
鄰苯二甲酸二乙酯3mg/ml
丙酮:水(9:1)溶劑制備工藝:原輔料分別過100目篩，將除滑石粉以外的原輔料過60目篩混合均勻，以10% PVP無水乙醇溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，40°C干燥，18目篩整粒，加入滑石粉壓制成片芯。將醋酸纖維素、增塑劑和致孔劑溶解在溶劑中，對片芯進行包衣，增重至所需厚度，于40°C固化12小時。然后在包衣片一側(cè)激光打孔制備一直徑I毫米的釋藥小孔即得雙氯芬酸鈉單層滲透泵型控釋片。
權利要求
1.雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:該藥物是由包含雙氯芬酸鈉的片芯和包裹在片芯外帶有一個或兩個釋藥孔的半透性薄膜包衣構(gòu)成， 所述片芯包含以下成分，以占片芯總重的百分比計:雙氯芬酸鈉 30%_35%滲透活性物質(zhì)35%_45%粘合劑2%-5%助溶劑2%-5%填充劑15%_25%潤滑劑0.5%-2% 所述半透性薄膜包衣液組成為: 包衣材料2%-10% (重量體積比，mg/ml) 增塑劑35^-15% (重量體積比，mg/ml) 致孔劑105^-40% (重量體積比，mg/ml) 薄膜包衣增重為片重的3% -10% 所述釋藥孔是在片芯 一側(cè)或兩側(cè)機械鉆孔或激光打孔。
2.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的滲透活性物質(zhì)包括大分子物質(zhì)聚氧乙烯、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲纖維素中的任一種和小分子物質(zhì)蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化鉀、氯化鈉、甘露醇、山梨醇中的一種或多種。
3.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的粘合劑為水、乙醇、聚維酮中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的助溶劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、硬脂富馬酸鈉、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的填充劑選自淀粉、乳糖、微晶纖維素、可壓性淀粉中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇類中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的半透膜包衣材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、醋酸丁酸纖維素、聚乙烯醇中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、聚乙二醇、鄰苯二甲酸酯、甘油三酯中的一種或多種。
9.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的致孔劑選自 PEG400、PEG1500、PEG4000、PEG6000 中的一種。
10.根據(jù)權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑，其特征在于:所述的激光打孔或機械鉆孔打一個或兩個直徑0.2-1.4毫米的孔。
11.一種如權利要求1所述的雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟:(1)原輔料分別過100目篩，將除潤滑劑以外的原輔料過60目篩混合均勻，以10%PVP無水乙醇溶液為粘合劑制軟材，20目篩制粒，40°C干燥，18目篩整粒，加入潤滑劑壓制成片 (2)將半透膜包衣材料與增塑劑、致孔劑溶解在溶劑中，磁力攪拌使之成為均一溶液；片芯置包衣鍋中以一定壓力噴霧包衣，包衣工藝:噴霧速度3-4ml/min，包衣鍋內(nèi)溫度40-500C，包衣鍋轉(zhuǎn)速30-35r/min，至片芯增重3 % -10 %，將包衣片置鼓風干燥箱內(nèi)除去殘余溶劑，固化12小時； (3)使用激光或機械方法在所得包衣片表面一側(cè)或兩側(cè)制備一個直徑0.2-1.4毫米的小孔，即得雙氯 芬酸鈉滲透泵型控釋片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雙氯芬酸鈉滲透泵型控釋制劑及其制備方法。該制劑構(gòu)成為滲透泵片芯以及包裹在片芯外的半透性控釋衣膜。滲透泵片芯包括主藥、滲透活性物質(zhì)、粘合劑、助溶劑、填充劑和潤滑劑；半透性控釋衣膜包括包衣材料、致孔劑和增塑劑。本發(fā)明還涉及該滲透泵型制劑的制備方法。本發(fā)明制備工藝簡單，采用常規(guī)片劑制備方法制備；片芯壓制采用常規(guī)方法，無需確定打孔面；以半透膜內(nèi)外兩側(cè)的滲透壓為驅(qū)動力，藥物以零級釋放速度釋藥，維持體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)，體內(nèi)藥物作用時間適中，副作用較小，多次給藥不易產(chǎn)生耐藥性的特點?？蓽p少服藥次數(shù)，并使藥物吸收不受進食與體內(nèi)環(huán)境影響，提高患者依從性。
文檔編號A61K9/22GK103156822SQ20131011415
公開日2013年6月19日 申請日期2013年4月3日 優(yōu)先權日2013年4月3日
發(fā)明者王柏, 何映雪 申請人:中國藥科大學