專利名稱：一種注射用伏立康唑凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射用伏立康唑凍干粉針及其制備方法，是涉及一種治療侵襲性曲霉病、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染以及由放線菌和鐮刀菌引起的嚴(yán)重感染的藥物制劑及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，隨著高效廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗惡性腫瘤藥物的廣泛應(yīng)用，器官移植、導(dǎo)管技術(shù)以及外科其他介入性治療的深入開展，特別是AIDS的出現(xiàn)，條件致病性真菌引起的系統(tǒng)性真菌病日益增多，新的致病菌不斷出現(xiàn)，病情也日趨嚴(yán)重。主要包括念珠菌病、曲霉病、隱球菌病、接合菌病和馬內(nèi)菲青霉病等。侵襲性真菌感染的臨床癥狀體征無特異性，缺乏有效診斷工具，病程進(jìn)展快，預(yù)后差，已經(jīng)成為臨床醫(yī)生遇到的一大難題。同時(shí)，耐藥菌的出現(xiàn)也是對藥物研發(fā)的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。目前臨床中常用的治療真菌感染的藥物有:咪康唑、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶等，其中，伏立康唑已成為臨床治療侵襲性真菌感染的首選藥物。伏立康唑?yàn)槿蝾惪拐婢幏颠虻难苌?，三唑類抗真菌藥通過抑制對真菌細(xì)胞色素P450有依賴性的羊毛留醇14a —去甲基化酶，進(jìn)而抑制羊毛留醇轉(zhuǎn)化成麥角甾醇，麥角留醇合成受阻導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜上麥角留醇缺失。而麥角留醇是構(gòu)成真菌細(xì)胞膜的重要成分，在維持細(xì)胞膜的流動性、生物調(diào)節(jié)以及立體結(jié)構(gòu)等方面起著重要作用。麥角留醇的缺失破壞了真菌細(xì)胞的完整性，從而影響了細(xì)胞膜的流動性、通透性和細(xì)胞膜上許多酶的活性，最終導(dǎo)致真菌的死亡。同時(shí)，伏立康唑?qū)φ婢?xì)胞色素P450酶的選擇性高于各種哺乳動物。伏立康唑片口服吸收迅速而完全，給藥后I 2小時(shí)達(dá)血藥峰濃度，絕對生物利用度約為96%。且在組織中廣泛分布。常見不良反應(yīng)有視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關(guān)的，導(dǎo)致停藥的最常見不良事件包括肝功能試驗(yàn)值增高、皮疹和視覺障礙。臨床上，由于急重癥真菌感染治療的需要，創(chuàng)制可靜脈給藥的伏立康唑新劑型已成為一項(xiàng)重要課題。伏立康唑在水中的溶解度較低(0.2mg/ml, pH = 3)，并且不穩(wěn)定(由水解逆羥醛產(chǎn)物重組為一種不活潑的對映體)。因此，難以開發(fā)出一種具有儲存期足夠長的靜脈內(nèi)含水制劑。這意味著無法通過常規(guī)方式，如油、表面活性劑或助溶劑將化合物溶解。因此，伏立康唑的不穩(wěn)定性和難溶性成為劑型創(chuàng)制的一個(gè)難題。80年代Pfizer公司研制出經(jīng)環(huán)糊精包合增溶劑的伏立康唑凍干粉針劑很好的解決了這一難題。但采用的環(huán)糊精為二丁醚硫-3 -環(huán)糊精，該環(huán)糊精對機(jī)體有一定的毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一種注射用伏 立康唑凍干粉針及其制備方法，為臨床提供一種有效、安全、穩(wěn)定的真菌治療藥物。
本發(fā)明提出的一種注射用伏立康唑凍干粉針，其特點(diǎn)是:用羥丙基-P -環(huán)糊精代替已有專利二丁醚硫-環(huán)糊精使用。通過調(diào)節(jié)伏立康唑與羥丙基-環(huán)糊精的配比，從處方角度提高伏立康唑的溶解性和穩(wěn)定性，達(dá)到產(chǎn)品稀釋液穩(wěn)定不析出的效果。解決了市售注射用伏立康唑凍干粉針劑穩(wěn)定性差，稀釋液不穩(wěn)定易析出等問題。本發(fā)明另提出的注射用伏立康唑凍干粉針的制備方法，解決了該產(chǎn)品包合工藝的技術(shù)難點(diǎn)和質(zhì)量控制的問題，通過對產(chǎn)品包封率的質(zhì)量控制，得到穩(wěn)定、均一的包合物，從而保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明提出的注射用伏立康唑凍干粉針劑，在制備1000支時(shí)處方中各成分的重量如下:
權(quán)利要求
1.一種注射用伏立康唑凍干粉針劑，其特征在于，含有伏立康唑與羥丙基-0 -環(huán)糊精穩(wěn)定包合物。
2.如權(quán)利要求1所述的注射用伏立康唑凍干粉針劑，其特征在于，伏立康唑與羥丙基-P -環(huán)糊精的質(zhì)量比為1: 8 16，優(yōu)選1: 10 14，更優(yōu)選1: 12。
3.注射用伏立康唑凍干粉針劑，在制備1000支時(shí)處方中各成分的重量如下: 伏立康唑 50g羥丙基-￠-環(huán)糊精 400-800g 甘露醇 200g2M鹽酸250ml 2M NaOH 調(diào)pH至5.5注射用水加至5L 其制備工藝特征在于，包合過程采用羥丙基-3 -環(huán)糊精溶液對伏立康唑的酸性溶液攪拌下包合。具體操作如下: 稱取處方量30% 70%的注射液用水加400 800g羥丙基-環(huán)糊精，攪拌使羥丙基-0 -環(huán)糊精完全溶解；精密稱取50g伏立康唑，用250mL2M鹽酸將其溶解，控溫30 50°C，將其加入到溶解好的羥丙基-環(huán)糊精水溶液中，邊加邊攪拌；繼續(xù)攪拌20 40min，使伏立康唑盡可能包合完全；精密稱取200g甘露醇，加入上述包合液中，攪拌使溶解；用2M NaOH溶液回調(diào)上述溶液的pH值，使pH值調(diào)節(jié)至約5.5 ;繼續(xù)加注射用水至全量；加入配液量0.05%的針用活性炭，保溫50°C攪拌10分鐘，過濾脫炭；0.22微米的微孔濾膜精濾；澄明度檢查；半成品檢驗(yàn)；澄明度檢查合格后將藥液灌裝于無菌抗生素玻璃品中；置凍干機(jī)中凍干:凍干結(jié)束，加塞、軋蓋；成品全檢，包裝入庫。
4.一種注射用伏立康唑凍干粉針劑包封率的檢測方法，具體如下: 取裝量差異項(xiàng)下的本品，研勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于伏立康唑50mg)，置事先準(zhǔn)備好的垂熔玻璃漏斗上，用三氯甲烷30ml分三次(IOml/次)洗滌，每次浸泡約3秒鐘后抽濾，將垂熔玻璃漏斗同殘留物一起置40°C鼓風(fēng)干燥箱中，揮干三氯甲烷，用乙醇將殘留物溶解并轉(zhuǎn)移置至IOOml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置25ml量瓶中，加乙醇稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，以乙醇為空白，在256nm的波長處測定吸光度；另取伏立康唑?qū)φ掌愤m量，加乙醇溶解并稀釋制成每Iml中含20 y g的溶液，同法測定。按下式計(jì)算包封率。
全文摘要
本發(fā)明涉及注射用伏立康唑凍干粉針劑及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明為臨床提供了一種溶解性好且穩(wěn)定性高的治療侵襲性真菌感染的藥物制劑。本發(fā)明提出的注射用伏立康唑凍干粉針劑的處方由伏立康唑、羥丙基-β-環(huán)糊精、甘露醇、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水組成。制備過程是用羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液與伏立康唑的酸溶液進(jìn)行包合、加入甘露醇后攪拌溶解、氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值、活性炭吸附、脫碳、微孔濾膜精濾、半成品檢驗(yàn)合格后進(jìn)行分裝、凍干，全檢合格后即得。制備方法關(guān)鍵在于處方中伏立康唑與羥丙基-β-環(huán)糊精的配比、包合溫度和時(shí)間控制、加料順序等技術(shù)參數(shù)。同時(shí)，本發(fā)明還提供了一種測定包合物包封率的方法。
文檔編號A61P31/10GK103251565SQ20131011937
公開日2013年8月21日 申請日期2013年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月9日
發(fā)明者張?jiān)诟? 吳浩山 申請人:珠海億邦制藥股份有限公司