專利名稱：一種心磷脂的合成與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的心磷脂分子及其組合物，制備它們的方法和包含它們的脂質(zhì)體組合物。本發(fā)明還涉及含有活性成分的脂質(zhì)體制劑或復(fù)合物或乳劑，和它們在診斷測定和治療人和動物疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
脂質(zhì)體制劑具有提高疏水藥物在水性溶液中的溶解度的能力。它們經(jīng)常會降低與藥物治療有關(guān)的副作用，并且為開發(fā)藥物新制劑提供了新型的工具。通常用天然存在的磷脂制備脂質(zhì)體，例如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸和磷脂酰肌醇?？梢约尤腙庪x子的磷脂，例如磷脂酰甘油和心磷脂，以產(chǎn)生凈負(fù)表面電荷，其提供膠體穩(wěn)定化。脂質(zhì)體的表面電荷的性質(zhì)和密度會影響穩(wěn)定性、動力學(xué)、生物分布和與靶細(xì)胞的相互作用。脂質(zhì)體表面電荷還影響脂質(zhì)體聚集的趨勢，這與脂質(zhì)體難以發(fā)揮作用并影響靶細(xì)胞的攝入有關(guān)。帶有中性表面電荷的脂質(zhì)體具有最高的聚集趨勢，但是在全身使用后似乎難以被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)清除。另一方面，帶負(fù)電荷的脂質(zhì)體表現(xiàn)出聚集性降低和穩(wěn)定性提供，但是表現(xiàn)出非特異性的體內(nèi)細(xì)胞攝入。因而，已經(jīng)有人認(rèn)為小量的帶負(fù)電荷的脂質(zhì)可以使中性脂質(zhì)體更加穩(wěn)定，對抗聚集依賴性的攝入機(jī)制(參見，例如 Drummond 等，Pharm.Rev., 51,691-743 (1999))。心磷脂(Cardiolipin，也稱作二磷脂酰甘油)構(gòu)成了一類復(fù)合的陰離子的磷脂， 結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種式(I)所述的心磷脂分子，其具有下列結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的心磷脂分子，其中所述化合物為R3
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的心磷脂分子，其中所述化合物為
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的心磷脂分子，其特征在于所述心磷脂分子制備方法包括以下步驟: a)、將磷酸化劑，O-氯苯基二氯磷酸酯，與1，2-0-二酰甘油和2-0-PEG的甘油在惰性溶劑中在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，以提供心磷脂前體； b)、使用上述心磷脂前體、硝基苯醛肟和四甲基胍進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)一步使用凝膠柱進(jìn)行純化，得到目標(biāo)化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的心磷脂分子制備方法，其中所述步驟a)中惰性溶劑甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷等，優(yōu)選二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的心磷脂分子制備方法，其中所述步驟a)中有機(jī)堿選自DMAP、LDA、三乙胺、三丙基胺、批啶等，優(yōu)選吡啶。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的心磷脂分子制備方法，其中所述步驟b)中凝膠柱純化的流動相為二氯甲烷/甲醇/氨水，其流動相比為1-2: 2-3: 1-1.5。
8.權(quán)利要求1-3所述的心磷脂分子在制備用于治療疾病或診斷和/或分析試驗(yàn)中試劑的用途。
9.權(quán)利要求1-3所述的心磷脂分子，其可以制備含有活性物質(zhì)的脂質(zhì)體制劑或復(fù)合物或乳劑。
10.權(quán)利要求9所述的脂質(zhì)體類制劑，其中還包括穩(wěn)定劑，吸收促進(jìn)劑，抗氧化劑，磷月旨，生物可降解聚合物， 或其它藥物活性劑成分。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型PEG修飾的心磷脂及其合成?？梢詫⒂迷撔滦托牧字苽渲|(zhì)體，其還可以包含活性劑，例如疏水的或親水的藥物。這樣的脂質(zhì)體可以用于治療疾病或診斷和/或分析試驗(yàn)中。脂質(zhì)體還可以包含用于靶向特定細(xì)胞類型或特定組織的配體。
文檔編號A61K47/34GK103193976SQ20131012603
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者曹亮 申請人:上海艾韋特醫(yī)藥科技有限公司