專利名稱：磷酸氯喹組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種磷酸氯喹組合物，具體涉及一種磷酸氯喹組合物，其中還含有以下組份:5% 20%重量的組氨酸鈉；10% 20%重量的木糖醇；30% 50%重量的溴化烷基三甲基銨；和10% 20%重量的辛酸鈉。
背景技術(shù)：
磷酸氯喹為4-氨基喹啉類，對瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體起作用，可能系干擾了瘧原蟲裂殖體DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程或阻礙了其內(nèi)吞作用，從而使蟲體由于缺乏氨基酸而死亡。用于治療對氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧。并可用于瘧疾癥狀的抑制性預(yù)防。也可用于治療腸外阿米巴病、結(jié)締組織病、光敏感性疾病(如日曬紅斑)等。經(jīng)磷酸氯喹作用，瘧原蟲的核碎裂，細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)空泡，瘧色素聚成團(tuán)塊。已知氯喹并不能直接殺死瘧原蟲，但能干擾它的繁殖。本品與核蛋白有較強(qiáng)的結(jié)合力，通過其喹啉環(huán)上帶負(fù)電的7-氯基與DNA鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復(fù)合物，從而阻止DNA的復(fù)制與RNA的轉(zhuǎn)錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標(biāo)記氯喹的實驗證明，受感染的紅細(xì)胞能使氯喹大量積聚其內(nèi)，原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。氯喹濃集的量與食物泡內(nèi)的pH有關(guān)，食物泡內(nèi)的pH為酸性(分解血紅蛋白最適pH為4)，可導(dǎo)致堿性藥物氯喹的濃集，該藥的濃集又消耗了食物泡內(nèi)的氫離子，因此更提高了食物泡內(nèi)的PH值，使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失，瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白，導(dǎo)致瘧原蟲生長發(fā)育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外氯喹還能干擾脂肪酸進(jìn)入磷酯，控制谷氨酸脫氫酶和己糖激酶等。近年來有人認(rèn)為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成分是鐵原卟啉IX (FP)，可以損害紅細(xì)胞，并與氯喹形成復(fù)合物來介導(dǎo)氯喹的化療作用。推測原蟲體內(nèi) 具有一種或多種受體，即“FP結(jié)合物”，可能是一種清蛋白，可與FP結(jié)合，形成無毒性的復(fù)合物，使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機(jī)制可能是將“FP結(jié)合物”與FP分開，并形成有毒性的氯喹-FP復(fù)合物，從而發(fā)揮其抗瘧作用。由于受體改變，使氯喹失去應(yīng)有的作用，這可能是瘧原蟲對氯喹產(chǎn)生抗藥性的原因之一。磷酸氯喹主要作用于紅內(nèi)期裂殖體，經(jīng)48-72小時，血中裂殖體被殺滅。本品對間日瘧的紅外期無效，故不能根治間日瘧。惡性瘧則可根治。氯喹對紅前期無效，對配子體也無直接作用，故不能作病因預(yù)防及中斷傳播之用。藥物組合物的穩(wěn)定性問題可以歸納為以下三方面:1、化學(xué)方面藥物與藥物之間或藥物與溶劑。附加劑，形劑、容器、外界物質(zhì)(空氣、光線、水分等)雜質(zhì)(夾雜在藥物或附加劑等之中的金屬離子、中間體、副產(chǎn)物等)產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)反而導(dǎo)致藥劑的分解。2、物理學(xué)方面例如乳劑的乳析、分裂、混懸劑中顆粒的結(jié)塊或粗化，某些散劑的共熔，芳香水劑中揮發(fā)性油揮發(fā)逸散、片劑在貯藏中崩解性能的改變，浸出制劑的發(fā)等使藥劑的原有質(zhì)量變差甚至不合，醫(yī)藥使用要求。一般而言，物理方面的不穩(wěn)定性部問題僅是藥物的物理性質(zhì)改變，但藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不變。3、生物學(xué)方面由于微生物的滋長，引起藥劑發(fā)霉、腐敗或分解。由于上述原因，往往引起下列一種或向種后果:①產(chǎn)生有毒物質(zhì)。一旦發(fā)現(xiàn)這種情況，藥劑就應(yīng)停止使用；②使藥劑療效減低或副作用增加。這種情況比較多見；③病人使用不變，如混懸劑中的藥物沉淀成硬餅狀，使用時不僅不便而且可能造成每次劑量不準(zhǔn)確；④有時雖然藥物分解的理極少，藥劑的藥療效，含量、毒性等可能改變不顯著，但因為產(chǎn)生較深的顏色或少量的微細(xì)沉淀(例如注射液)，因而不能供藥用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中還含有以下組份:5% 20%重量的組氨酸鈉；10% 20%重量的木糖醇；30% 50%重量的溴化烷基三甲基銨；和10% 20%重量的辛酸鈉。優(yōu)選地，所述 的組氨酸鈉重量為10%。優(yōu)選地，所述的木糖醇重量為15%。優(yōu)選地，所述的溴化烷基三甲基銨重量為40%。優(yōu)選地,所述的辛酸鈉重量為15%。具體地，本發(fā)明提供的一個優(yōu)選方案是:含有磷酸氯喹，IOg ;組氨酸鈉，IOg ;木糖醇，15g ；溴化烷基三甲基銨，40g ;辛酸鈉，15g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發(fā)明提供的另一個優(yōu)選方案是:含有磷酸氯喹，IOg;組氨酸鈉，5g;木糖醇，IOg ;溴化烷基三甲基銨，30g ;辛酸鈉，IOgo其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發(fā)明提供的另一個優(yōu)選方案是:含有磷酸氯喹，IOg ;組氨酸鈉，20g ;木糖醇，20g ;溴化烷基三甲基銨，50g ;辛酸鈉，20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發(fā)明提供的另一個優(yōu)選方案是:含有磷酸氯喹，IOg;組氨酸鈉，5g;木糖醇，IOg ;溴化烷基三甲基銨，50g ;辛酸鈉，20g。其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發(fā)明提供的另一個優(yōu)選方案是:含有磷酸氯喹，IOg;組氨酸鈉，20g;木糖醇，20g ;溴化烷基三甲基銨，30g ;辛酸鈉，IOgo其制備工藝是:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。本發(fā)明所提供的含有磷酸氯喹的藥物組合物穩(wěn)定性良好。穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗的基本要求是:(1)穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗用I批原料藥進(jìn)行。加速試驗與長期試驗要求用3批供試品進(jìn)行。(2)原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗的產(chǎn)品其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。(4)加速試驗與長期試驗所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。(5)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。(6)由于放大試驗比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。
具體實施例方式本發(fā)明進(jìn)一步通過如下實施例進(jìn)行說明，所述實施例不理解為進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于理解所述的特定方法和結(jié)果僅僅是說明性的。實施例一處方:磷酸氯喹，IOg組氨酸鈉，IOg木糖醇，15g溴化烷基三甲基銨，40g辛酸鈉，15g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實施例二處方:磷酸氯喹，10g組氨酸鈉，5g木糖醇，10g溴化烷基三甲基銨，30g辛酸鈉，10g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實施例三處方:磷酸氯喹，10g組氨酸鈉，20g木糖醇，20g
溴化烷基三甲基銨，50g辛酸鈉，20g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實施例四處方:磷酸氯喹，IOg組氨酸鈉，5g木糖醇，IOg溴化烷基三甲基銨，50g辛酸鈉，20g工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。

實施例五處方:磷酸氯喹，IOg組氨酸鈉，20g木糖醇，20g溴化烷基三甲基銨，30g辛酸鈉，IOg工藝:按處方量加入上述各組分，將磷酸氯喹、組氨酸鈉、木糖醇、溴化烷基三甲基銨、辛酸鈉混勻。實驗例一穩(wěn)定性實驗將樣品分別置25°C和40°C條件下考察其穩(wěn)定性，結(jié)果見表I。表I穩(wěn)定性實驗結(jié)果
權(quán)利要求
1.含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中還含有以下組份: 5% 20%重量的組氨酸鈉； 10% 20%重量的木糖醇； 30% 50%重量的溴化烷基三甲基銨；和 10% 20%重量的辛酸鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的組氨酸鈉重量為10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的木糖醇重量為15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的溴化烷基三甲基銨重量為40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的含有磷酸氯喹的藥物組合物，其中所述的辛酸鈉重量為15%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種磷酸氯喹組合物，其中還含有以下組份5%～20%重量的組氨酸鈉；10%～20%重量的木糖醇；30%～50%重量的溴化烷基三甲基銨；和10%～20%重量的辛酸鈉。其有益效果是穩(wěn)定性好。
文檔編號A61K47/18GK103191113SQ20131012718
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者王進(jìn) 申請人:天津市嘉凡生物科技有限公司