專利名稱：一種外用組合物、制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種外用組合物、制劑及其應用，具體為一種含有重組人表皮生長因子的藥物組合物及其用于制備治療陰道炎癥或皮膚創(chuàng)面修復的醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥領域。
背景技術：
陰道炎癥是不同病因引起的多種陰道黏膜炎性疾病的總稱，是婦科門診的常見病和多發(fā)病，其發(fā)病多與陰道微生態(tài)不平衡有關。陰道炎癥主要由細菌、霉菌、衣原體、病毒、原蟲等引起，陰道感染病源如不及時治療可以上行至子宮腔、輸卵管、卵巢及盆腔，從而造成急慢性的子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、卵巢炎或盆腔炎，慢性感染者除發(fā)炎癥狀外，甚至可能引發(fā)倡導梗阻及不孕，給婦女及其家庭成員的身心健康造成很大影響。目前市場上用于治療陰道炎癥的藥物雖多，但普遍存在治療效果差，復發(fā)率高的缺陷。臨床上對于陰道炎癥的治療多采用抗生素及殺菌劑消炎治療，但大量使用抗生素及殺菌劑更易導致菌群失調(diào)。這是由于健康婦女陰道內(nèi)存在著許多種微生物群落，主要有乳桿菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌、棒狀桿菌、非溶血性鏈球菌、加德納菌、類桿菌等，其中最重要的是乳桿菌，乳桿菌是陰道微生態(tài)系統(tǒng)中的優(yōu)勢菌群，目前的研究表明，乳桿菌在健康婦女陰道中的分離率最，高達50% 80%，其數(shù)量占陰道微生物的95%以上。乳桿菌通過替代、競爭排斥機制阻止致病微生物粘附于陰道上皮細胞，同時，還可分泌過氧化氫、細菌素、類細菌素和生物表面活性劑等抑制致病微生物生長，對維持陰道環(huán)境微生物平衡具有重要作用。由此可見，要對陰道炎癥進行有效治療并同時維持陰道等微生物環(huán)境平衡不能僅靠濫用抗生素與抗真菌藥物，積極尋找抗生素替代藥物治療陰道炎癥則具有十分重要的意義。皮膚表面淺表擦傷，是整形外科臨床工作中常見的外傷類型，尤以顏面部等身體暴露部位多見；具有創(chuàng)傷面積較大、易感染、手術療效差且常規(guī)換藥療程較長、療效不夠肯定；愈合后病灶易形成疤痕、色素改變等后遺癥，對病患的身心造成的危害甚大。創(chuàng)面愈合是目前臨床研究的熱點問 題之一，皮膚創(chuàng)面修復是一個復雜的生物學過程，其中包括炎癥反應、細胞增殖、膠原代謝、毛囊形成和色素沉積等病理生理過程。以前一直普遍認為創(chuàng)面愈合是不可控制的，只能是一個機體自我愈合的過程，人們對創(chuàng)面愈合的處理往往處于被動狀態(tài)，難以做出有效主動的調(diào)控和努力。組織工程學的出現(xiàn)，使創(chuàng)面皮膚移植有了新的突破。目前皮膚移植、新型敷料的研制與應用、培養(yǎng)細胞移植及人工皮移植、基因治療、細胞因子的應用及中醫(yī)中藥療法都出現(xiàn)了新的技術。目前應用于臨床的皮膚組織工程產(chǎn)品仍存在一定的免疫排斥反應，治療效果欠佳。常規(guī)處理是在創(chuàng)面上涂外用藥消毒、暴露或包扎，但效果并不理想，輕者患者感覺創(chuàng)口疼痛、紅腫，重者痂下積膿，肢體活動受限，繼而影響正常的工作。瘢痕的形成及嚴重程度和創(chuàng)面修復的時間關系密切，創(chuàng)面愈合時間越長，膠原沉積越多，導致形成的瘢痕越嚴重并影響局部的功能。因此目前臨床急需一種安全性高，療程短、療效肯定的治療方法及配套制劑。因此如何能夠快速覆蓋并修復創(chuàng)面，在臨床上具有重要的研究價值和治療前景。中國專利CN101342354A、CN1626189A、CN1413683A 及 CN1418660A 就分別公開了不同配方的中藥湯劑、片劑或者膠囊用于陰道炎癥尤其是宮頸炎的治療，但這類藥物由于藥物有效成份不確定及提純工藝的缺陷，其藥物的治療效果不佳，甚至有使炎癥加重的風險。發(fā)表于《中國臨床藥學雜志》2003年03期的《重組人表皮生長因子對宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)面愈合的影響》一文中指出rhEGF能促進宮頸糜爛物理治療后創(chuàng)面愈合，提高治愈率。發(fā)表于《中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志》2005年17期《重組人表皮生長因子治療燒傷創(chuàng)面的臨床觀察》一文中指出重組人表皮生長因子能夠有效促進淺II度創(chuàng)面、深II度創(chuàng)面、殘余肉芽創(chuàng)面及慢性潰殤創(chuàng)面的愈合，未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應。但是，重組人表皮生長因子不能殺菌消毒，不能有效控制炎癥擴散，導致炎癥久久難愈。因此，迫切需要研究能控制炎癥又能修復外用治療藥物。滿足臨床需求。中國專利CN102939097A公開了用于制備用于預防和治療傷口、燒傷、皮移植片、壓力性潰瘍和糖尿病性足潰瘍的局部制劑的新的協(xié)同藥物組合物，包括促細胞分裂蛋白、殺菌劑和抑菌劑，其中促細胞分裂蛋白是重組人表皮生長因子(Bharat BiotechInternationalLimited的rh_EGF),殺菌劑為磺胺卩密唳銀(SSD),抑菌劑為葡萄糖酸氯己定(CHG)。即該組合物包括重組人表皮生長因子、磺胺嘧啶銀和葡萄糖酸氯己定。該組合物更好且更快的使傷口愈合。但是，其應用了由于磺胺嘧啶銀磺胺嘧啶銀有骨髓毒性，破潰的傷口涂抹該組合物，磺胺嘧啶銀被吸收有導致中毒，白細胞減少的危險。因此，需要開發(fā)一種外用組合物在治療和預防炎癥和修復傷口同時消除和減少毒性。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有陰道炎癥治療過程中存在的破壞陰道微環(huán)境平衡且治療效果差，復發(fā)率高的缺陷，和皮膚創(chuàng) 面修復過程中藥物毒性作用弊端，本發(fā)明提供一種新的用于陰道炎癥以及皮膚創(chuàng)面修復用的藥物組合物，
本發(fā)明是采用如下技術方案實現(xiàn)的:一種外用組合物，所述的外用組合物為藥物組合物，它含有如下活性組分:
(1)氯己定或其可藥用鹽或苯扎溴銨或其可藥用鹽；和
(2)重組人表皮生長因子或重組牛堿性成纖維細胞生長因子。氯己定為白色結晶粉末，是一種具有相當強的廣譜抑菌作用的表面活性劑，其對多數(shù)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具殺滅作用。氯己定抑菌原理，主要是破壞細菌胞漿膜上的滲透屏障(而非以前的假設，ATP酶失去活性而達致殺菌效果)，低濃度可導致部份胞漿滲漏，高濃度則可致胞漿凝聚變性，從而抑菌。其優(yōu)點為刺激性較其他外用抗菌劑為低、較少出現(xiàn)過敏性反應。氯己定毒性低、刺激性小、無腐蝕性，適用于皮膚黏膜以及創(chuàng)面的消毒處理，廣泛應用于粘膜、皮膚、手術、創(chuàng)面、器械、用具等的消毒。苯扎溴銨為陽離子表面活性劑類廣譜抑菌劑，能改變細菌胞漿膜通透性，使菌體胞漿物質(zhì)外滲，阻礙其代謝而起殺滅作用。對革蘭陽性細菌作用較強，但對綠膿桿菌、抗酸桿菌和細菌芽孢無效。能與蛋白質(zhì)迅速結合，遇有血、棉花、纖維素和有機物存在，作用顯著降低。對0.1%以下濃度皮膚無刺激性。適用于手術前皮膚消毒，粘膜和傷口消毒，手術器械消毒。重組人表皮生長因子由53個氨基酸殘基組成，是一種多功能的生長因子，在體內(nèi)體外都對多種組織細胞有強烈的促分裂作用。其對于多種上皮細胞，如:鱗狀上皮細胞、粘膜上皮細胞、角膜上皮細胞、腺上皮細胞以及內(nèi)皮細胞等，都有強大的促進生長作用，同時它還能促進透明質(zhì)酸、纖維連接蛋白、糖蛋白和羥脯氨酸等胞外基質(zhì)的合成。表皮生長因子(EGF)是創(chuàng)傷愈合和組織修復過程中不可或缺的因素。重組牛堿性成纖維細胞生長因子是成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞及血管平滑肌細胞的高效促生長劑，能夠強烈促進新生毛細血管的形成，顯著增加肉芽組織毛細血管數(shù)量和血液流量，改善創(chuàng)面微循環(huán)，為組織修復提供所必須的氧及豐富的營養(yǎng)物質(zhì)；同時對損傷組織部位神經(jīng)纖維的再生也有顯著的促進作用，加速損傷組織功能的恢復；成纖維細胞也是合成膠原的主要細胞，而膠原是肉芽組織中細胞間質(zhì)的主要成份，重組人表皮生長因子通過調(diào)控膠原的不斷合成、分泌、改構 和更新，而不斷改善修復組織的結構和強度。優(yōu)選地，上述所述的藥物組合物中含有如下活性組分:氯己定或其可藥用鹽和重組人表皮生長因子。進一步地，上述所述的藥物組合物包含質(zhì)量比為1000-6000份的氯己定和0.1-5份的重組人表皮生長因子，優(yōu)選質(zhì)量比為2000份的氯己定和0.4份的重組人表皮生長因子。上述氯己定可藥用鹽為氯己定醋酸鹽、氯己定枸櫞酸鹽或氯己定葡萄糖酸鹽。本發(fā)明還提供一種包含上述外用組合物的制劑，該制劑為凝膠劑、搽劑、軟膏劑或膏劑。其中患者或醫(yī)師可以根據(jù)具體適應癥選用合適的制劑。當上述藥物組合物制備成搽劑時，所述藥物組合物搽劑中的輔料包括丙二醇、丙三醇、尿素、氯化鈉或水的一種或多種。當上述藥物組合物制備成膏劑或乳膏劑時，所述藥物組合物乳膏劑中含有硬脂酸、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯、丙二醇、甲基纖維素和羥苯乙酯的一種或多種，所述藥物組合物膏劑含有白凡士林、甘油、液體石蠟和無水羊毛脂的一種或多種。本發(fā)明還提供上述凝膠劑，當上述藥物組合物制備成凝膠劑時，凝膠劑中按質(zhì)量份數(shù)包括:10000-60000份殼聚糖、500-5000份透明質(zhì)酸鈉、1000-6000份氯己定和0.1-5份的重組人表皮生長因子。優(yōu)選地,凝膠劑中按質(zhì)量份數(shù)包括:40000份殼聚糖、1000份透明質(zhì)酸鈉、2000份的氯己定和0.4份的重組人表皮生長因子。所述凝膠劑的pH值在5.0-6.0之間。上述所述藥物組合物的制劑中，用于陰道炎癥及皮膚創(chuàng)面修復治療時。凝膠狀制劑對陰道炎癥及皮膚創(chuàng)面修復治療過程中除了能夠發(fā)揮兩種藥物疾病的協(xié)同治療效果外，還具有如下的技術優(yōu)勢:
(I)殼聚糖和透明質(zhì)酸鈉都是大分子聚合物，分子鏈彌散伸展，呈極大的膨脹狀態(tài)，并具有粘性，可形成澄清的粘稠的凝膠物質(zhì)，凝膠附著于陰道粘膜、宮頸糜爛創(chuàng)面或皮膚創(chuàng)面，形成保護膜，使創(chuàng)面與外界隔離，避免二次交叉感染。(2)殼聚糖和透明質(zhì)酸鈉均具水溶性基質(zhì)的特點，可以將包裹其中的氯己定和人表皮生長因子緩慢釋放，以使藥物長期有效。本發(fā)明所述凝膠劑呈強離子性、微酸性，不受微生物影響，抗菌性強，從而抑制病原體繁殖，增強病變部位對病菌、病毒的抵抗能力和免疫能力，尤其是用于治療宮頸糜爛時，能模擬陰道正常酸堿內(nèi)環(huán)境，促進陰道益生菌生長。本發(fā)明所述的凝膠劑能吸收創(chuàng)面的滲出液，允許自由氣體滲透，代謝產(chǎn)物可通過凝膠排出，進而改善病變處的微環(huán)境，符合現(xiàn)代創(chuàng)傷濕性療法原則一濕潤環(huán)境內(nèi)排泄再生修復的方法；重組人表皮生長因子可以促進外胚層組織細胞的再生、修復；凝膠與黏膜糖蛋白相互作用，形成物理性纏結，形成較強的粘液凝膠網(wǎng)狀結構，在粘膜系統(tǒng)保持較長粘附時間，吸附包裹創(chuàng)面的病菌、病毒等病原體。本發(fā)明還提供一種上述外用組合物在制備治療和/或預防陰道炎癥相關疾病的藥物中的應用。其中陰道炎癥相關疾病主要指陰道炎、宮頸炎或?qū)m頸糜爛等疾病。用于陰道炎癥治療時，給藥方式為陰道內(nèi)外用涂抹給藥，給藥劑量可以根據(jù)疾病情況進行調(diào)整。本發(fā)明還提供另一種上述外用組合物在制備治療皮膚創(chuàng)面修復的藥物中的應用。其中所述皮膚創(chuàng)面為燒傷、燙傷、褥瘡、切口或潰瘍引起的創(chuàng)面。其給藥方式為外用涂抹給藥，劑量可以根據(jù)皮膚損傷程度進行適當調(diào)整。本發(fā)明組合物顯著促進皮膚損傷部分的肉芽組織生長，涂抹用藥3-5天即可痊愈。本發(fā)明外用組合物用于治療陰道炎癥或皮膚創(chuàng)面修復治療時，與現(xiàn)有技術相比具有如下技術優(yōu)勢:
(I)本發(fā)明既能夠改善陰道微環(huán)境、促進肉芽組織生長、修復陰道微損傷引起的各類陰道炎癥、宮頸炎的輔助治療及宮頸糜爛的治療，又能解決皮膚傷口、切口及潰殤創(chuàng)面的治療問題，因此本發(fā)明藥物組合物具有十分廣闊的醫(yī)學應用前景。(2)本發(fā)明外 用組合物及顯著促進人體損傷或潰瘍部位肉芽組織生長，如修復陰道、宮頸等微損傷及潰瘍，促進該部位肉芽組織生長，維持陰道微生物環(huán)境，來阻止致病菌的黏附、繁殖，從根本上阻斷炎癥進程為目標，也避免了使用抗生素引發(fā)的耐藥性、二重感染、過敏反應以及對機體的毒副作用等弊端。(3)本發(fā)明外用組合物可以制備多種外用劑型，其用于陰道炎癥及皮膚創(chuàng)面修復時，藥物刺激性小，在不損傷創(chuàng)面的同時有效發(fā)揮其抗炎效果，且用藥方便，可以顯著提高患者的用藥依從性和藥物的治療效果。(4)本發(fā)明外用組合物經(jīng)過多次試驗及臨床驗證，既能夠改善陰道微環(huán)境、促進肉芽組織生長，修復陰道微損傷引起的各類陰道炎癥、宮頸炎的輔助治療及宮頸糜爛的治療；又能解決皮膚傷口、切口及潰殤創(chuàng)面的治療問題、減少疤痕形成。本發(fā)明藥物組合物中的兩種有效成分在抗炎方面和治療皮膚創(chuàng)面修復方面具有顯著的協(xié)同治療效果，這在一定程度上可以加速創(chuàng)面的愈合時間，提高藥物的治療效果和患者的生活質(zhì)量?？傊景l(fā)明針對陰道粘膜、宮頸粘膜及皮膚的主要特征的修復機理來篩選配方及配比，能夠同時持久抑菌和促進上皮組織及粘膜組織修復、再生，治愈時間短、恢復迅速、減少瘢痕等優(yōu)點，對皮膚及粘膜無毒、無刺激性、無超敏反應，值得推廣應用。
具體實施方式
以下通過具體實施例進一步說明本發(fā)明內(nèi)容，但本領域技術人員應該能夠知曉，所述實施例并不以任何方式限定本發(fā)明。(一)藥劑學實施例部分實施例1:本發(fā)明凝膠劑
一種用于修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的凝膠劑，成分包括殼聚糖、透明質(zhì)酸鈉、氯己定、重組人表皮生長因子。質(zhì)量百分數(shù)計包括:30000份的殼聚糖、3000份的透明質(zhì)酸鈉、3000份的氯己定、0.1份的重組人表皮生長因子。以制備一千克凝膠為例，
30g殼聚糖
3g透明質(zhì)酸鈉 3g氯己定
0.1mg重組人表皮生長因子 制備方法:
(1)將殼聚糖、透明質(zhì)酸鈉加入960毫升純 化水中，用分散機使其溶解；
(2)將氯己定分散于5毫升丙二醇中；
(3)將氯己定丙二醇混懸液加入上述殼聚糖與透明質(zhì)酸鈉的溶液中，攪拌使各組分混合均勻，
(4)調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0至6.0之間，繼續(xù)攪拌待樣品變成凝膠狀；
(6)將重組人表皮生長因子加水至溶解，用0.22um微孔濾膜無菌過濾；
(7)將重組人表皮生長因子溶液加入凝膠中攪拌制成成品。實施例2:本發(fā)明凝膠劑
一種用于修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的凝膠劑，按質(zhì)量百分比計包括:50000份的殼聚糖、1000份的透明質(zhì)酸鈉、1000份的氯己定醋酸鹽、5份的重組人表皮生長因子。以制備一千克凝膠為例，
50g殼聚糖
Ig透明質(zhì)酸鈉 Ig氯己定醋酸鹽 5mg重組人表皮生長因子 制備方法:
(1)將殼聚糖、透明質(zhì)酸鈉加入960毫升純化水中，用分散機使其溶解；
(2)將氯己定醋酸鹽分散于5毫升丙二醇中；
(3)將氯己定醋酸鹽丙二醇混懸液加入上述殼聚糖與透明質(zhì)酸鈉的溶液中，攪拌使各組分混合均勻；
(4)調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0至6.0之間，繼續(xù)攪拌待樣品變成凝膠狀；
(6)將重組人表皮生長因子加水至溶解，用0.22um微孔濾膜無菌過濾；
(7 )將重組人表皮生長因子溶液加入凝膠中攪拌制成成品。實施例3:本發(fā)明凝膠劑
一種用于修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的凝膠劑，按質(zhì)量百分比計包括:40000份的殼聚糖、1000份的透明質(zhì)酸鈉、2000份的氯己定葡萄糖酸鹽、0.4份的重組人表皮生長因子。以制備一千克凝膠為例，
40g殼聚糖
Ig透明質(zhì)酸鈉 2g氯己定葡萄糖酸鹽 0.4mg重組人表皮生長因子 制備方法:
(1)將殼聚糖、透明質(zhì)酸鈉加入960毫升純化水中，用分散機使其溶解；
(2)將氯己定葡萄糖酸鹽分散于5毫升丙二醇中；
(3)將氯己定葡萄糖酸鹽丙二醇混懸液加入上述殼聚糖與透明質(zhì)酸鈉的溶液中，攪拌使各組分混合均勻，
(4)調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0至6.0之間，繼續(xù)攪拌待樣品變成凝膠狀；
(6)將重組人表皮生長因子加水至溶解，用0.22um微孔濾膜無菌過濾；
(7 )將重組人表皮生長因子溶液加入凝膠中攪拌制成成品。實施例4:本發(fā)明凝膠劑
一種用于修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的凝膠劑，按質(zhì)量百分比計包括:30000份的殼聚糖、5000份的透明質(zhì)酸鈉、3000份的氯己定、0.4份的重組人表皮生長因子。
`
以制備一千克凝膠為例，
30g殼聚糖
5g透明質(zhì)酸鈉 3g氯己定
0.4mg重組人表皮生長因子 制備方法:
(1)將殼聚糖、透明質(zhì)酸鈉加入960毫升純化水中，用分散機使其溶解；
(2)將氯己定分散于5毫升丙二醇中；
(3)將氯己定丙二醇混懸液加入上述殼聚糖與透明質(zhì)酸鈉的溶液中，攪拌使各組分混合均勻，
(4)調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0至6.0之間，繼續(xù)攪拌待樣品變成凝膠狀；
(6)將重組人表皮生長因子加水至溶解，用0.22um微孔濾膜無菌過濾；
(7)將重組人表皮生長因子溶液加入凝膠中攪拌制成成品。
實施例5:本發(fā)明凝膠劑
一種用于修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的凝膠劑，按質(zhì)量百分比計包括:60000份的殼聚糖、500份的透明質(zhì)酸鈉、4000份的氯己定、3份的重組人表皮生長因子。以制備一千克凝膠為例，
60g殼聚糖
0.5g透明質(zhì)酸鈉 4g氯己定
3mg重組人表皮生長因子制備方法:
(1)將殼聚糖、透明質(zhì)酸鈉加入960毫升純化水中，用分散機使其溶解；
(2)將氯己定分散于5毫升丙二醇中；
(3)將氯己定丙二醇混懸液加入上述殼聚糖與透明質(zhì)酸鈉的溶液中，攪拌使各組分混合均勻，
(4)調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0至6.0之間，繼續(xù)攪拌待樣品變成凝膠狀；
(6)將重組人表皮生長因子加水至溶解，用0.22um微孔濾膜無菌過濾；
(7)將重組人表皮生長因子溶液加入凝膠中攪拌制成成品。實施例6:本發(fā)明凝膠劑
一種用于修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的凝膠劑，按質(zhì)量百分比計包括:10000份的殼聚糖、10000份的透明質(zhì)酸鈉、6000份的氯己定、4份的重組人表皮生長因子。以制備一千克凝膠為例，
IOg殼聚糖
IOg透明質(zhì)酸鈉 6g氯己定
4mg重組人表皮生長因子 制備方法:`
(1)將殼聚糖、透明質(zhì)酸鈉加入960毫升純化水中，用分散機使其溶解；
(2)將氯己定分散于5毫升丙二醇中；
(3)將氯己定丙二醇混懸液加入上述殼聚糖與透明質(zhì)酸鈉的溶液中，攪拌使各組分混合均勻，
(4)調(diào)節(jié)溶液的pH值在5.0至6.0之間，繼續(xù)攪拌待樣品變成凝膠狀；
(6)將重組人表皮生長因子加水至溶解，用0.22um微孔濾膜無菌過濾；
(7)將重組人表皮生長因子溶液加入凝膠中攪拌制成成品。實施例7:本發(fā)明乳膏劑
一種修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的乳膏劑，具體采用如下處方(重量百分比):氯己定0.3%、重組人表皮生長因子0.0003%，硬脂酸10%、白凡士林9%、單硬脂酸甘油酯6%、聚山梨醇酯65%、丙二醇6%、甲基纖維素0.07%、羥苯乙酯0.02%、蒸餾水適量。制備工藝:
(O將硬脂酸、白凡士林和單硬脂酸甘油酯盛于容器內(nèi)，在70-80°C加熱熔化，作為油
相；
(2)將聚山梨酯-80、丙二醇、羥苯乙酯、重組人表皮生長因子及氯己定加入溶有甲基纖維素的蒸餾水中，加熱至70-80°C，作為水相；
(3)將水相在攪拌下加入到油相中，不斷攪拌直至變涼，形成乳劑基質(zhì)型軟膏，分裝于管內(nèi)即得本發(fā)明婦科外用或皮膚創(chuàng)面修復用乳膏劑。實施例8:本發(fā)明搽劑
一種修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的搽劑，具體采用如下處方(重量百分比):氯己定枸櫞酸鹽0.3%、重組人表皮生長因子0.0003%,丙三醇50%，氯化鈉3%，尿素9%，余量為蒸餾水。
制備工藝:
在常溫常壓下，稱量處方量氯己定枸櫞酸鹽和重組人表皮生長因子，溶于適量的蒸餾水中，再按照處方中各組分的配比分別加入其中。最后加蒸餾水定容，充分混勻后用適量的10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.0即可得到本發(fā)明婦科外用或皮膚創(chuàng)面修復用搽劑。實施例9:本發(fā)明膏劑
一種修復陰道粘膜、宮頸粘膜或皮膚創(chuàng)面的乳膏劑，具體采用如下處方(重量百分比):氯己定0.6%、重組人表皮生長因子0.0004%、白凡士林60%，蒸餾水適量。制備工藝為:將氯己定和重組人表皮生長因子置于滅菌乳缽中，加入滅菌后蒸餾水適量研成細膩糊狀，分次等量遞加處方量白凡士林，研勻分裝即可得到本發(fā)明婦科外用或皮膚創(chuàng)面修復用乳膏劑。參比實施例參照中國專利CN102939097A實施例8乳膏劑_4的配方和制備方法制備
其余劑量組的藥物制劑可參照上述實施例制備得到，制備工藝按照上述工藝適當調(diào)整即可，這對于本領域技術人員來說是容易得到的。(二)藥效學實施例部分
實施例10:本發(fā)明婦科外用或皮膚創(chuàng)面修復用藥物組合物對二甲苯致小鼠耳腫脹影
響
取昆明種小鼠108只，體重18-22g，隨機分為9個組，每組12只，分別為給與下述受試藥物:`
空白組:不使用任何敷料或涂抹給予蒸餾水；
氯己定高組:涂抹給予0.6%的氯己定凝膠劑，0.2克/只；
氯己定低組:涂抹給予0.1%的氯己定凝膠劑，0.2克/只；
生長因子高組:涂抹給予0.00006%重組人表皮生長因子凝膠劑，0.2克/只；
生長因子低組:涂抹給予0.00001%重組人表皮生長因子凝膠劑，0.2克/只；
組合物I組:涂抹給予0.6%的氯己定和0.00001%重組人表皮生長因子凝膠劑，0.2克/只；
組合物2組:涂抹給予0.1%的氯己定醋酸鹽和0.00001%重組人表皮生長因子凝膠劑，
0.2克/只；
組合物3組:涂抹給予0.6%的氯己定枸櫞酸鹽和0.00006%重組人表皮生長因子凝膠劑，0.2克/只；
組合物4組:涂抹給予0.1%的氯己定葡萄糖酸鹽和0.00006%重組人表皮生長因子凝膠劑，0.2克/只；
各給藥組每天給藥一次，連續(xù)7天，末次給藥Ih后，每只小鼠右耳外側均勻涂二甲苯lml/10g，左耳為對照，Ih后將小鼠脫頸處死，在左右耳同樣部位用直徑9_的鞏膜環(huán)沖下耳片，用電子天平分別稱耳片重，以兩耳片重量之差為腫脹度，計算各組小鼠耳腫脹度均值與標準差，并計算腫脹度抑制率，結果見表2 ;抑制率=(對照組平均耳腫脹度-給藥組平均耳腫脹度)/對照組平均耳腫脹度X 100% ；
表I本發(fā)明凝膠劑對二甲苯導致耳腫脹模型的抗炎作用
權利要求
1.一種外用組合物，其特征在于，所述的外用組合物為藥物組合物，它含有如下活性組分: 氯己定或其可藥用鹽或苯扎溴銨或其可藥用鹽；和 (2)重組人表皮生長因子或重組牛堿性成纖維細胞生長因子。
2.如權利要求1所述的外用組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中含有氯己定或其可藥用鹽和重組人表皮生長因子。
3.如權利要求2所述的外用組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中包含質(zhì)量比為1000-6000份的氯己定和0.1-5份的重組人表皮生長因子，優(yōu)選質(zhì)量比為2000份的氯己定和0.4份的重組人表皮生長因子。
4.如權利要求3所述的外用組合物，其特征在于，所述的氯己定可藥用鹽為氯己定醋酸鹽、氯己定枸櫞酸鹽、氯己定葡萄糖酸鹽。
5.包含權利要求1-4所述的外用組合物的制劑，其特征在于，所述的制劑為凝膠劑、搽齊U、軟膏劑或膏劑。
6.如權利要求5所述的制劑，其特征在于，所述的凝膠劑中按質(zhì)量份數(shù)包括:10000-60000份殼聚糖、500-5000份透明質(zhì)酸鈉、1000-6000份的氯己定和0.1-5份的重組·人表皮生長因子。
7.如權利要求6所述的制劑，其特征在于，所述的凝膠劑中按質(zhì)量份數(shù)包括:40000份殼聚糖、1000份透明質(zhì)酸鈉、2000份的氯己定和0.4份的重組人表皮生長因子。
8.如權利要求7所述的制劑，其特征在于，所述凝膠劑的pH值在5.0-6.0之間。
9.如權利要求1-4任一所述的外用組合物在制備治療和/或預防陰道炎癥相關疾病的藥物中的應用，所述的陰道炎癥相關疾病為外陰炎、陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛或盆腔炎。
10.如權利要求1-4任一所述的外用組合物在制備治療皮膚創(chuàng)面修復的藥物中的應用，所述皮膚創(chuàng)面為燒傷、燙傷、褥瘡、切口或潰瘍引起的創(chuàng)面。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種外用組合物、制劑及其應用，屬于醫(yī)藥領域。本發(fā)明的外用組合物為藥物組合物，其中含有氯己定或其可藥用鹽或苯扎溴銨或其可藥用鹽；和重組人表皮生長因子或重組牛堿性成纖維細胞生長因子。本發(fā)明還進一步將上述藥物組合物制備成凝膠劑、搽劑、軟膏劑或膏劑，所述凝膠劑進一步包含殼聚糖或其可藥用鹽和透明質(zhì)酸或其可藥用鹽。本發(fā)明所公開的外用組合物用于陰道炎癥治療時能夠改善陰道微環(huán)境，促進肉芽組織生長，修復陰道微損傷，用于皮膚創(chuàng)面修復治療時可加快創(chuàng)傷組織的修復與再生，促進愈合并減少疤痕形成，因此具有十分廣闊的醫(yī)學應用前景。
文檔編號A61K31/14GK103182070SQ20131012719
公開日2013年7月3日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權日2013年4月12日
發(fā)明者賈峻峰 申請人:江蘇迪沃生物制品有限公司