專利名稱：N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類具有高效、抗癌譜寬、代謝穩(wěn)定的抗癌藥物先導化合物:N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，及其N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的制備方法和應用。
背景技術：
椐世界衛(wèi)生組織預計，我國現(xiàn)有癌癥病人300多萬，并以年3%速率增加，且呈年輕化趨勢。例如，血細胞癌癥白血病，它好發(fā)于青少年，其發(fā)病率排在青少年腫瘤的第一位，所以對人類的危害更為明顯和突出。由于我國HBV肝炎和相關肝炎后肝硬化病人眾多，致使肝癌的發(fā)病率和病死率明顯高于世界平均水平，全球50%以上的肝癌發(fā)生在中國。乳腺癌和卵巢癌等是女性最常見的腫瘤疾病，嚴重危及這女性的生命。目前，除聯(lián)合化療外，大多數(shù)癌癥仍采用多種細胞毒性藥物聯(lián)合化療的方法來治療。然而現(xiàn)在所用的化療藥物對正常細胞和腫瘤細胞具有幾乎相同的殺傷作用，缺乏特異性，所以毒性較大。更棘手的是，大多數(shù)復發(fā)癌癥患者的癌細胞常常對現(xiàn)有的化療藥物產(chǎn)生耐藥性。我國“國家中長期發(fā)展綱要”，將“重大新藥創(chuàng)制”列為十六個專題之一。近年來，我國政府不斷加大投資和政策的引導，希望加速我國創(chuàng)制新藥的研究。然而，目前我國上市的抗癌新藥，以及 正處于臨床前研究中的候選藥物數(shù)量極少，具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的候選藥物的數(shù)量就更少。為此，尋找新型特異性高和毒性低的抗癌藥物是目前面臨的一大重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類具有高效、低毒、廣譜、代謝穩(wěn)定的抗癌藥物先導化合物:N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚。本發(fā)明的另一個目的是提供N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的制備方法和應用。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現(xiàn)的:所述的N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，其結(jié)構(gòu)式如式⑴所示:
權(quán)利要求
1.所述的N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，其特征在于:其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示:
2.權(quán)利要求1所述N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的制備方法，其特征在于:具體步驟為: 1)室溫下，將0.04mol式⑴化合物溶于4mL甲醇溶液，攪拌下滴加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇的混合液中，反應體系溫度不超過50°C;滴加完畢后，再加熱回流7 8h，回流溫度為65 75°C，薄層色譜跟蹤反應進程；待反應結(jié)束后，回收甲醇和未反應的丙烯酸甲酯，減壓蒸餾，得到淺黃色油狀液體為式(2)化合物； 2)將0.04mol式(2)化合物溶于20mL無水甲苯中，攪拌下滴入15mL無水甲苯和0.122mol金屬鈉的溶液中， 滴加完畢后，回流6 8h ;回流過程中，反應體系逐漸變得粘稠，需加大攪拌速度，并將20mL無水甲苯分批加入到反應容器中；反應結(jié)束后冷卻至室溫，力口AlOml甲醇除去未反應完的金屬鈉，將混合物用120mL25%的鹽酸溶液提取，油浴回流7 Sh ;冷卻反應混合物，攪拌下加入濃NaOH溶液中和至pH=8.5，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥，蒸餾回收乙酸乙酯，減壓蒸餾剩余物質(zhì)，得到淡黃色油狀液體為式⑶化合物； 3)0.005mol5-取代Π引哚、5mL甲醇和5mL甲醇鈉的混合液，冰水浴條件下攪拌加入0.0lmol式(3)化合物和5mL甲醇的混合液；滴加完畢后室溫攪拌30 40min,然后在65 75°C條件下加熱回流6 8h，有黃色固體析出，薄層色譜(TLC)跟蹤反應進程；待反應結(jié)束后，用無水乙醇洗滌固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到目標物式(I)化合物。
3.權(quán)利要求1所述的N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚或權(quán)利要求2制備方法所制備的N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚，應用于制備抗癌藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚的應用，其特征在于:應用于制備人白血病K562，Jurkat，U937，THP-1細胞系；人食道癌ECA-109細胞系；人肝癌SMMC-7721細胞系，人卵巢癌H0-8910細胞系，人乳腺癌MCF-7細胞系和乳腺癌MDA-MB-231細胞系增殖類的抗癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-雜環(huán)甲基四氫吡啶連-5-取代吲哚及其制備方法和應用，它的結(jié)構(gòu)通式為(I)它是以雜環(huán)甲胺和丙烯酸甲酯為原料，依次經(jīng)過Michael加成，Dieckmann縮合，水解脫羧等三步反應得到中間體N-雜環(huán)甲基-4-哌啶酮，該中間體與5-取代吲哚進行縮合反應制得目標物(I)?；衔?I)高效抑制人白血病K562，Jurkat，U937，THP-1細胞系；人食道癌ECA-109細胞系；人肝癌SMMC-7721細胞系，人卵巢癌HO-8910細胞系，人乳腺癌MCF-7細胞系，乳腺癌MDA-MB-231細胞系增殖；通過促進癌細胞凋亡而抑制癌細胞的增殖。可應用于制備抗癌藥物。
文檔編號A61K31/4545GK103232439SQ20131012942
公開日2013年8月7日 申請日期2013年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月15日
發(fā)明者孫傳文, 郝志兵, 肖笛, 薛思佳 申請人:上海師范大學