專利名稱：鐵調(diào)素在制備鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療鐵相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的方法，特別是一種將鐵調(diào)素應(yīng)用于治療鐵相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的新用途。
背景技術(shù)：
鐵相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病包括泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病、帕金森病等，是一類與腦內(nèi)進(jìn)行性鐵沉積相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性，又稱為Hallervorden-Spatz綜合征或腦組織鐵沉積性神經(jīng)變性，目前發(fā)現(xiàn)其機(jī)制是由于泛酸激酶2基因(PANK2)缺失促進(jìn)腦鐵沉積并進(jìn)而通過自由基途徑導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡。此外，年齡相關(guān)性鐵沉積誘導(dǎo)氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病，異常增高的腦鐵觸發(fā)危害性的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。目前這幾種疾病尚無根本性治療方法。鐵調(diào)素，又稱為“肝臟抗菌多肽”，21世紀(jì)初經(jīng)兩個(gè)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室分別從人類血清及尿液中提取而得。鐵調(diào)素對(duì)于腸道內(nèi)鐵吸收的活性有著重要作用。鐵調(diào)素用于治療泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性或預(yù)防鐵相關(guān)的阿爾茨海默病、帕金森病，迄今未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供鐵調(diào)素在制備鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用，以克服上述現(xiàn)有治療方法的不足，為泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供一種新的治療方法，以進(jìn)一步控制泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者的病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。
·
本發(fā)明涉及鐵調(diào)素在制備預(yù)防或治療鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。上述應(yīng)用特別涉及鐵調(diào)素在制備預(yù)防或治療泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性或阿爾茨海默病或帕金森病藥物中的應(yīng)用。具體地，上述應(yīng)用涉及鐵調(diào)素在制備預(yù)防或治療腦鐵沉積藥物中的應(yīng)用。上述應(yīng)用涉及鐵調(diào)素在制備調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取和釋放藥物中的應(yīng)用。上述應(yīng)用涉及鐵調(diào)素在制備抑制細(xì)胞鐵攝取蛋白或鐵釋放蛋白藥物中的應(yīng)用。上述應(yīng)用涉及鐵調(diào)素在制備抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體I (TfRl)、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體I(DMTl )、鐵排出因子膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I (Fpnl)表達(dá)藥物中的應(yīng)用。上述細(xì)胞為神經(jīng)元細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。有益效果
本發(fā)明首次證實(shí)鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒(ad-hepcidin)轉(zhuǎn)染誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)增加，能夠顯著逆轉(zhuǎn)帕金森病大鼠(6-羥多巴胺模型)和鐵超載大鼠的腦鐵過載；也證實(shí)鐵調(diào)素表達(dá)增加和直接增加鐵調(diào)素肽均能顯著抑制細(xì)胞鐵攝取蛋白(鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、二價(jià)鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)體I)和釋放蛋白(U旲鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I)的表達(dá)，從而減少神經(jīng)兀細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取及鐵的釋放。與此一致的是，retro-hepcidin (針對(duì)鐵調(diào)素的siRNA)減少鐵調(diào)素表達(dá)從而導(dǎo)致相反的結(jié)果。本發(fā)明證實(shí)，鐵調(diào)素肽及包括鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒在內(nèi)的增加鐵調(diào)素表達(dá)藥物能通過抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白逆轉(zhuǎn)帕金森病大鼠和鐵過載大鼠的鐵過量，因而對(duì)繼發(fā)于老齡化和鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病(泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病)具有臨床應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明為泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病等鐵相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的方法。鐵調(diào)素能調(diào)控腸粘膜上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及骨髓細(xì)胞中鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)；還能調(diào)節(jié)血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞鐵 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1、二價(jià)鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)；也能通過控制鐵攝取蛋白和鐵釋放蛋白的表達(dá)維持神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的鐵平衡。


圖1 A和B所示:Ad-hepcidin增加鐵過載大鼠鐵調(diào)素表達(dá)并降低其腦鐵水平；C和D所示:Ad-h印cidin增加帕金森病大鼠鐵調(diào)素表達(dá)并降低黑質(zhì)鐵水平。圖2 Ad-hepcidin抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。圖3 Ad-hepcidin增加微血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵調(diào)素的表達(dá)，抑制細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以及鐵的攝取和釋放。圖4鐵調(diào)素肽減少血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取以及鐵的釋放，同時(shí)減少細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)。圖5 Ad-hepcidin增加神經(jīng)元細(xì)胞鐵調(diào)素的表達(dá)和釋放，同時(shí)抑制細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)以及鐵的攝取和釋放。圖6 鐵調(diào)素肽抑制神經(jīng)元細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，減少轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取以及鐵釋放。圖7 Retro-hepcidin增加神經(jīng)元細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá),從而導(dǎo)致鐵攝取和釋放的顯著增加。圖8鐵調(diào)素通過降低鐵的水平保護(hù)6-羥基多巴胺對(duì)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒性。圖9高鐵飲食加劇APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的淀粉斑沉積和記憶缺失。圖10鐵調(diào)素降低6-羥多巴胺(6-0HDA)對(duì)大鼠的毒害作用。圖11鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒(ad-hepcidin)的結(jié)構(gòu)。圖12重組的鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒的骨架質(zhì)粒。具體實(shí)施方法
有關(guān)本發(fā)明的詳細(xì)說明和技術(shù)內(nèi)容，現(xiàn)結(jié)合

如下:
實(shí)施例1
劑量為0.9 X IO8 Pfu的ad-h印Cidin腦室內(nèi)注射預(yù)處理，能增加帕金森病大鼠(6-羥多巴胺模型)鐵調(diào)素表達(dá)并降低其黑質(zhì)鐵水平，增加鐵超載大鼠鐵調(diào)素表達(dá)并降低其腦鐵水平。其作用效果請(qǐng)參見圖1。A和C縱軸為鐵調(diào)素表達(dá)水平，單位為yg/g出和0縱軸為總鐵水平，單位為nmol/g;橫軸為各分組不同腦區(qū)。(A和C):與對(duì)照組比較，*p〈0.05 ;與Iron+Ad-H 組比較，#p〈0.05。(B 和 D):與對(duì)照組比較，*p〈0.05 ;與 Iron 組比較，#p〈0.05 ；與 Iron+Ad-H 組比較，ip<0.05。實(shí)施例2
為證實(shí)鐵調(diào)素通過調(diào)節(jié)鐵向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)來抑制腦鐵積聚，在注射Tf-Fe55后，分別測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組大鼠四個(gè)大腦區(qū)域放射性標(biāo)記鐵的劑量，發(fā)現(xiàn)劑量為0.9X IO8pfu的ad-hepcidin能抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。如圖2所示,從注射后0.5小時(shí)到5小時(shí)，ad-hepcidin干預(yù)組大鼠四個(gè)大腦區(qū)域鐵積聚與對(duì)照組比較明顯減少。此外，注射后12小時(shí)和24小時(shí)放射性標(biāo)記鐵的濃度逐漸降低，ad-h印cidin干預(yù)組和對(duì)照組之間具有顯著性差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果暗示鐵調(diào)素可能具有加快鐵向腦外轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。與對(duì)照組比較，*P <
0.05, #P <0.01,<0.0Olo實(shí)施例3
為了解ad-hepcidin的上述作用是否與其增加鐵調(diào)素表達(dá)的能力有關(guān)，將ad-hepcidin感染血管內(nèi)皮細(xì)胞，16小時(shí)后用RT-PCR和ELISA方法測(cè)定鐵調(diào)素的表達(dá)和釋放。如圖3A所示，我們 發(fā)現(xiàn)ad-hepcidin轉(zhuǎn)染能誘導(dǎo)鐵調(diào)素mRNA和多肽水平的明顯增加，在培養(yǎng)液中鐵調(diào)素濃度也是增高的。表明ad-hepcidin不僅增加鐵調(diào)素的表達(dá)，而且還能增加鐵調(diào)素向細(xì)胞外的釋放。實(shí)施例4
為明確腦內(nèi)鐵調(diào)素降鐵機(jī)制，我們研究了 ad-hepcidin對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵與非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵以及細(xì)胞鐵釋放的影響。我們發(fā)現(xiàn)ad-hepcidin感染不僅顯著減少轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵與非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取，還能明顯減少鐵釋放(見圖3B)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其影響是通過抑制轉(zhuǎn)鐵蛋白受體I (TfRl)、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體I (DMTl)等鐵攝取因子以及鐵排出因子膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I(Fpnl)表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。結(jié)果顯示ad-hepcidin 顯著減少 TfRl (圖 3C)、DMT1+IRE (圖 3D)、DMTl-1RE (圖 3E)、and Fpnl(圖3F)的表達(dá)。實(shí)施例5
通過針對(duì)鐵調(diào)素肽直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，添加鐵調(diào)素肽(700 nM)后，Tf-Fe和NTBI的攝取以及鐵釋放顯著減少(圖4A)，同時(shí)TfRl (圖4B)、DMT1+IRE(圖4C)、DMTl-1RE (圖4D)和Fpnl (圖4E)的表達(dá)也明顯減少。這些發(fā)現(xiàn)與ad_h印cidin實(shí)驗(yàn)獲得的結(jié)果一致，從另一方面證明ad-hepcicin通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞鐵調(diào)素表達(dá)起作用。實(shí)施例6
通過針對(duì)ad-hepcidin影響體外培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞(腦的主要細(xì)胞)鐵調(diào)素的表達(dá)和釋放、Tf-Fe和NTBI的攝取、鐵釋放以及鐵轉(zhuǎn)運(yùn)因子表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，ad-hepcidin感染不僅顯著增加鐵調(diào)素的表達(dá)和釋放(圖5A)，還能顯著減少Tf-Fe和NTBI的攝取以及鐵釋放(圖5B)。同時(shí)，ad-hepcidin干預(yù)神經(jīng)元細(xì)胞能顯著減少TfRl (圖5C)、DMT1+IRE (Fig.5D)、DMTl-1RE (圖 5E)和 Fpnl 的表達(dá)。實(shí)施例7
針對(duì)鐵調(diào)素肽直接影響神經(jīng)元細(xì)胞鐵攝取和釋放以及鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，直接添加鐵調(diào)素肽能顯著減少Tf-Fe和NTBI的攝取以及鐵釋放(圖6A)。干預(yù)后0.5小時(shí)這個(gè)影響即已明顯(除鐵釋放外)，并且持續(xù)至少9小時(shí)。與此類似，TfRl (圖6B)、DMT1+IRE(圖6C)、DMTl-1RE (圖6D)和Fpnl (圖6E)的表達(dá)都減少。除Fpnl外，對(duì)表達(dá)的影響從干預(yù)后0.5小時(shí)即已明顯且持續(xù)至少9小時(shí)。實(shí)施例8
我們研究了 retro-hepcidin (針對(duì)鐵調(diào)素的siRNA)對(duì)體外培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)以及鐵攝取和釋放蛋白表達(dá)的影響。RT-PCR分析和放射性標(biāo)記鐵測(cè)定顯示retro-hepcidin使這些細(xì)胞鐵調(diào)素mRNA水平顯著降低，使Tf-Fe和NTBI的攝取以及鐵釋放明顯增加(圖 7A) ο Western blot 檢測(cè)顯不 retro-hepcidin 使 TfRl、DMTl+IRE、DMTl_IRE和Fpnl的表達(dá)顯著增加(圖7B)。Retro-hepcidin對(duì)體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞也有著極為相似的影響(圖7C、圖7D)。實(shí)施例9
鐵調(diào)素通過降低鐵的水平保護(hù)6-羥基多巴胺對(duì)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒性。黑質(zhì)內(nèi)注射6-羥基多巴胺引起黑質(zhì)內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)增加，Ad-hepcidin處理后鐵調(diào)素表達(dá)在此基礎(chǔ)又進(jìn)一步升高，如免疫染色(圖8a左圖)和酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(圖8a右圖)所示。另一方面，6-羥基多巴胺引起損傷側(cè)顯著的鐵聚集(圖8b，左圖-Perl’ s染色，右圖-GFAAS)和多巴胺神經(jīng)元的損失(圖8c,圖8d, TH染色),而在黑質(zhì)內(nèi)注射Ad-hepcidin引起的鐵調(diào)素表達(dá)增加則可逆轉(zhuǎn)這些變化。通過測(cè)定阿樸嗎啡誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)動(dòng)行為，鐵調(diào)素的作用伴隨有運(yùn)動(dòng)障礙的改善(圖 8e)。P<0.05; ** P〈0.01 (每組 n=5_9)。實(shí)施例10
高鐵飲食加劇APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的淀粉斑沉積和記憶缺失。(圖9a)轉(zhuǎn)基因小鼠的皮層和海馬中，淀粉斑的免疫 反應(yīng)性(白色箭頭所示)在7月齡出現(xiàn)(圖9a左圖)。高鐵飲食增加了這些區(qū)域斑的密度(圖9a右圖)。(圖9b)在Morris水迷宮測(cè)試中，通過比較逃到平臺(tái)的潛伏期(圖9b上圖)和目標(biāo)象限的時(shí)間(圖9b下圖)可以看出轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)顯著差于野生型小鼠。高鐵飲食進(jìn)一步損傷轉(zhuǎn)基因小鼠的空間記憶。(圖9c)高鐵飲食清楚地增加了 6月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)Αβ寡聚化。我們對(duì)野生型和轉(zhuǎn)基因型，轉(zhuǎn)基因型和高鐵-轉(zhuǎn)基因型做了統(tǒng)計(jì)學(xué)比較* Ρ<0.05; ** Ρ〈0.01。實(shí)施例11
鐵調(diào)素降低6-羥多巴胺(6-0HDA)對(duì)大鼠的毒害作用。30日的6-0HDA連續(xù)注射使得大鼠體重明顯降低，于側(cè)腦室注射表達(dá)鐵調(diào)素的病毒顯著抑制了體重下降的趨勢(shì)(圖10a)。在網(wǎng)格實(shí)驗(yàn)中，6-0HDA連續(xù)注射顯著提高了大鼠邁出第一步的潛伏期，而于側(cè)腦室注射表達(dá)鐵調(diào)素的病毒改善了由6-0HDA毒害導(dǎo)致的潛伏期延長(zhǎng)，** P<0.01 (圖10b)。在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，6-0HDA連續(xù)注射顯著降低了大鼠訪問的格子數(shù)目，而于側(cè)腦室注射表達(dá)鐵調(diào)素的病毒使得大鼠的運(yùn)動(dòng)能力明顯改善，* P<0.05 (圖10c)。在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中，6-0HDA連續(xù)注射顯著降低了大鼠的總運(yùn)動(dòng)距離，而于側(cè)腦室注射表達(dá)鐵調(diào)素的病毒使得大鼠的運(yùn)動(dòng)能力恢復(fù)到與正常組相當(dāng)?shù)乃剑? P〈0.05 (圖10d)。以上實(shí)施例結(jié)果表明，針對(duì)鐵調(diào)素及包括鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒在內(nèi)的增加鐵調(diào)素表達(dá)藥物可通過抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白逆轉(zhuǎn)帕金森病大鼠和鐵過載大鼠的鐵過量，從而對(duì)泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病等鐵相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病有治療作用。
繼發(fā)于老齡化或特定基因缺失的腦鐵沉積是鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，限制腦鐵增高對(duì)于治療泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性或預(yù)防鐵相關(guān)的阿爾茨海默病、帕金森病具有的益處。發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒(ad-hepcidin)轉(zhuǎn)染誘導(dǎo)的鐵調(diào)素表達(dá)增加，能夠顯著逆轉(zhuǎn)帕金森病大鼠(6-羥多巴胺模型)和鐵超載大鼠的腦鐵過載；鐵調(diào)素表達(dá)增加和直接增加鐵調(diào)素肽均能顯著抑制細(xì)胞鐵攝取蛋白(鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、二價(jià)鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)體I)和釋放蛋白(膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I)的表達(dá)，并進(jìn)而減少神經(jīng)元細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵和非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取及鐵的釋放。以上結(jié)果表明，鐵調(diào)素肽及包括鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒在內(nèi)的增加鐵調(diào)素表達(dá)藥物對(duì)繼發(fā)于老齡化或特定基因缺失的鐵相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病具有臨床應(yīng)用價(jià)值，可作為一種新的方法用于泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性的治療和鐵相關(guān)的阿爾茨海默病、帕金森病的預(yù)防和治療。本發(fā)明為鐵調(diào)素應(yīng)用于泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病等鐵相關(guān)性神經(jīng)退行性疾病的治療，提供了直接的依據(jù)。本發(fā)明所使用的鐵調(diào)素表達(dá)腺病毒(ad-hepcidin)的結(jié)構(gòu)如圖11。構(gòu)建步驟是先構(gòu)建重組的鐵調(diào)素腺病毒骨架質(zhì)粒(圖11右側(cè))，但這個(gè)質(zhì)粒無El基因，必須由HEK293細(xì)胞表達(dá)腺病毒El蛋白，所以在HEK293細(xì)胞中包裝成腺病毒(圖11左側(cè))。重組的鐵調(diào)素腺病毒骨架質(zhì)粒，也可表示為圖12。本發(fā)明所使用的鐵調(diào)素肽的結(jié)構(gòu)如下:
I malssqiwaa clllllllas ltsgsvfpqq tgqlaelqpq dragaraswm51 pmfqrrrrrd thfpicifcc gcchrskcgm cckt
以上所介紹的，僅僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，不能以此來限定本發(fā)明實(shí)施的范圍，即本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)的一般技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所作的等同的變化，以及本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員熟知的改進(jìn)、變化，都應(yīng)仍 屬于本發(fā)明專利涵蓋的范圍。
權(quán)利要求
1.鐵調(diào)素在制備預(yù)防或治療鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
2.鐵調(diào)素在制備預(yù)防或治療泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病、帕金森病藥物中的應(yīng)用。
3.鐵調(diào)素在制備預(yù)防或治療腦鐵沉積藥物中的應(yīng)用。
4.鐵調(diào)素在制備調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵或非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵的攝取和釋放藥物中的應(yīng)用。
5.鐵調(diào)素在制備抑制細(xì)胞鐵攝取蛋白和/或鐵釋放蛋白藥物中的應(yīng)用。
6.鐵調(diào)素在制備抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體I(TfRl)、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體I (DMT1)、鐵排出因子膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白I (Fpnl)表達(dá)藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求4 6任一所述的應(yīng)用,所述細(xì)胞為神經(jīng)元細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞。
全文摘要
本發(fā)明涉及鐵調(diào)素在制備預(yù)防或治療鐵相關(guān)神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。為泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供一種新的治療方法，以進(jìn)一步控制泛酸激酶相關(guān)性神經(jīng)變性、阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病患者的病情進(jìn)展，提高生活質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61K38/17GK103251932SQ20131013442
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月17日
發(fā)明者柯亞, 錢忠明 申請(qǐng)人:錢忠明, 柯亞