專利名稱：一種厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
原發(fā)性高血壓是臨床最常見的心血管疾病，不僅患病率高，且可引起嚴(yán)重的心、腦、腎并發(fā)癥，是腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的主要危險(xiǎn)因素。其病因?yàn)槎嗷蜻z傳性疾病。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均證實(shí),通過藥物控制高血壓可以有效降低高血壓患者心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率，降低病死率和致殘率。目前治療高血壓以利尿劑、受體阻滯劑、血管轉(zhuǎn)化酶抑制劑及鈣離子拮抗劑作為一線降壓藥物。針對(duì)單一機(jī)制的單藥降壓治療達(dá)標(biāo)率總是有限，而多種藥物的聯(lián)合治療是現(xiàn)階段提高降壓達(dá)標(biāo)率的重要途徑。研究認(rèn)為，75%以上的患者需要聯(lián)合用藥才能使血壓達(dá)標(biāo)。優(yōu)化的聯(lián)合治療可增強(qiáng)降壓療效，拮抗藥物的不良反應(yīng)，彌補(bǔ)不同藥物的峰效時(shí)間，協(xié)同靶器官保護(hù)作用。氫氯噻嗪與厄貝沙坦合用，可以達(dá)到增強(qiáng)藥效、減少副作用的目的。目前在售劑型為厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑。由于厄貝沙坦的靜電吸附較強(qiáng)，原料和輔料結(jié)合不牢固，濕法制粒制出的顆粒往往流動(dòng)性很差，且在壓片過程中，容易產(chǎn)生粘片現(xiàn)象，因此目前現(xiàn)有技術(shù)大都在處方中使用了微粉硅膠，一方面該物質(zhì)能減弱靜電吸附，減輕粘片問題，另一方面能增強(qiáng)物料流動(dòng)性。然而，微粉硅膠比較蓬松，并且有結(jié)團(tuán)，因此在實(shí)際生產(chǎn)過程中需要與其他輔料混合過篩使用。在篩分過程中，常常會(huì)產(chǎn)生大量的在空氣中散播的顆粒物。這些在空氣中散播的顆粒物會(huì)對(duì)車間生產(chǎn)人員的呼吸道產(chǎn)生刺激，直接危害人體健康，因此是一種潛在的安全隱患。另外，微粉硅膠的過篩步驟常常是在總混工序進(jìn)行，一般會(huì)采用篩網(wǎng)手工過篩，這也增加了物料污染的可能性，從而造成藥品的質(zhì)量得不到保證。厄貝沙坦屬于難溶性的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)二類藥物，在水中的溶解度低，口服生物利用度較差。研究表明，對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)二類藥物，溶出過程是制約其生物利用度的關(guān)鍵因素。根據(jù)Ostwald Freundrich方程，藥物溶出速率和藥物顆粒大小呈反比，降低藥物顆粒粒徑可以大幅提高其溶出速率，從而顯著提高藥物的生物利用度，減小個(gè)體差異，降低毒副作用。但如果采用常規(guī)技術(shù)減小藥物粒徑，則相當(dāng)于進(jìn)一步增加了表面積，制劑生產(chǎn)更加難以進(jìn)行。EP0747050B1公開了厄貝沙坦是一種毛絨狀物質(zhì)，具有相對(duì)低的堆密度，這一性質(zhì)使其難于將大量藥物制成具有重量一致、硬度和理想片劑性質(zhì)的小片劑。另夕卜，厄貝沙坦具有靜電，能粘著于壓片機(jī)沖頭面和模具的表面，引起壓片困難。厄貝沙坦的低溶性也存在一種挑戰(zhàn)，要保持片子的小體積，僅可加入少量的賦形劑以促進(jìn)潤濕、崩解和最終快速而完全的藥物釋放。利尿劑如氫氯噻嗪也屬于粘性物質(zhì)，具有很差的流動(dòng)性和低溶性，它的加入進(jìn)一步增加壓片的困難。US5994348公開了一種厄貝沙坦藥物組合物，其處方中包含藥物活性成分厄貝沙坦和氫氯噻嗪，選擇乳糖、微晶纖維素為稀釋劑、預(yù)膠化淀粉或聚維酮k30為粘合劑、交聯(lián)羧甲纖維素鈉為崩解劑、 抗粘劑微粉硅膠、潤滑劑硬脂酸鎂及任選的表面活性劑和/或著色劑。US200903005公開了一種含有厄貝沙坦和乳糖但沒有表面活性劑的藥物制劑，該處方不含表面活性劑且乳糖與主藥比在1: 4-4: I之間，該處方所用乳糖量太大，而乳糖本身流動(dòng)性不好，顆粒的流動(dòng)性很差，壓片時(shí)容易粘片，造成生產(chǎn)困難。CN102309456A公開了一種厄貝沙坦納微復(fù)合粉體與片劑及其制備方法，該制劑包括無定形和結(jié)晶型厄貝沙坦納微復(fù)合粉體與片劑及其制備方法，藥物顆粒平均粒徑為200-900nm,無定形納微復(fù)合粉體IOmin可溶出90 %以上，無定形納微片劑5min可溶出90%以上，但工藝較為復(fù)雜。CN101912390A公開了一種厄貝沙坦藥用組合物，其包含占制劑重量百分比30-70%厄貝沙坦或其藥學(xué)可用鹽，其中厄貝沙坦的粒徑采用激光粒度法測(cè)出的D(V，0.9) < 200 μ m，組合物實(shí)質(zhì)上無微粉硅膠。但是，藥物粉碎粒徑越小，靜電作用越強(qiáng)，粉末流動(dòng)性越差，實(shí)際操作難度大。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過對(duì)制劑的處方和工藝進(jìn)行大量試驗(yàn)研究，最終獲得了一種不添加微粉硅膠、溶出快的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑及其制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:一種厄貝沙坦氫氯噻嗪片 劑，由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻后壓片而成，所述的含藥顆粒按如下方法制備而成:將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶解于氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，吸附后干燥得含藥顆粒。優(yōu)選地，上述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其中厄貝沙坦和氫氯噻嗪的總重量與交聯(lián)聚維酮的用量比為1:1-3。優(yōu)選地，上述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其中所述的氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度為 0.01-0.5mol/L。進(jìn)一步優(yōu)選地，上述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其中所述的氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度為 0.05-0.2mol/L。本發(fā)明所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其中藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑。所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。優(yōu)選所述的填充劑為微晶纖維素。所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。優(yōu)選所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種上述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，該方法包括如下步驟:將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶解在氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，吸附后進(jìn)行干燥，得含藥顆粒；將含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，壓片。上述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其中所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑；所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制劑不含微粉硅膠，減少了安全隱患。另外，本發(fā)明人創(chuàng)造性地將厄貝沙坦、氫氯噻嗪溶解在氫氧化鈉溶液中，加入交聯(lián)聚維酮吸附后進(jìn)行干燥，然后與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻壓片。由于藥物溶解在氫氧化鈉溶液中，然后用交聯(lián)聚維酮吸附，故藥物以分子狀態(tài)分散在交聯(lián)聚維酮上，在溶出速率方面獲得了預(yù)料不到的效果O具體實(shí)施例以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過程和有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1
厄貝沙坦75g
氫氯噻嗪6.25g
0.2M NaOH 水溶液 IL 交聯(lián)聚維酮85g
微晶纖維素IOOg
乳糖50g
滑石粉2g制備工藝:將厄貝沙坦、氫氯噻嗪溶解在氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，干燥，將干燥后的混合物與過100目篩的微晶纖維素、乳糖、滑石粉混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例2
厄貝沙坦i5h
氫氯噻嗪6.25g
0.05M NaOH 水溶液 2L 交聯(lián)聚維削200g
微晶纖維素IOOg
硬脂酸鎂2g制備工藝:將厄貝沙坦、氫氯噻嗪溶解在氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，干燥，將干燥后的混合物與過100目篩的微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例3厄貝沙坦75g
氫氯噻嗪6.Z5u
0.1M NaOH 水溶液 IL交聯(lián)聚維酮160g
微晶纖維素150g
硬脂酸鎂2g制備工藝:厄貝沙坦、氫氯噻嗪溶解在氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，干燥，將干燥后的混合物與過100目篩的微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。對(duì)比實(shí)施例1
厄貝沙坦75。
氫氯噻嗪6.25g
0.1M NaOH 水溶液 IL
羧甲基淀粉鈉 160g 微晶纖維素150g
硬脂酸鎂2g制備工藝:將厄貝沙坦、氫氯噻嗪溶解在氫氧化鈉水溶液中，加入羧甲基淀粉鈉，干燥，將干燥后的混合物與過100目篩的微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。對(duì)比實(shí)施例2
厄貝沙坦75g
氫氯噻嗪6.25g
交聯(lián)聚維酮 160g 微晶纖維素 150g 硬脂酸鎂2g制備工藝:將厄貝沙坦、氫氯噻嗪氣流粉碎，使D90〈10ym，與過100目篩的微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例4溶出度測(cè)定試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例1-3及對(duì)比實(shí)施例1-2制備的片劑抽樣測(cè)定溶出度，介質(zhì)0.1M鹽酸1000ml,槳法50rpm,分別在5min、30min取樣，檢測(cè)。
表I實(shí)施例溶出度測(cè)定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻后壓片而成，其特征在于:所述的含藥顆粒按如下方法制備而成:將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶解于氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，吸附后干燥得含藥顆粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:厄貝沙坦和氫氯噻嗪的總重量與交聯(lián)聚維酮的用量比為1:1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度為0.01-0.5mol/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的氫氧化鈉水溶液的摩爾濃度為0.05-0.2mol/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述 的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的填充劑為微晶纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，其特征在于:所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟:將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶解在氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，吸附后進(jìn)行干燥，得含藥顆粒；將含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，壓片。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑的制備方法，其特征在于:所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑和潤滑劑；所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和預(yù)膠化淀粉中的一種或多種；所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉和硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種厄貝沙坦氫氯噻嗪片劑，由含藥顆粒與藥學(xué)上可接受的輔料混勻后壓片而成，所述的含藥顆粒按如下方法制備而成將厄貝沙坦和氫氯噻嗪溶解于氫氧化鈉水溶液中，加入交聯(lián)聚維酮，吸附后干燥得含藥顆粒。本發(fā)明制劑溶出速率快，且不含微粉硅膠，減少了安全隱患。
文檔編號(hào)A61K9/20GK103191126SQ20131015357
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月27日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:南京正寬醫(yī)藥科技有限公司