專利名稱：雙丙戊酸鈉腸溶片芯及其制備方法和其應(yīng)用的制作方法
雙丙戊酸鈉腸溶片芯及其制備方法和其應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及雙戊酸鈉腸溶片芯及其制備方法和其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
世界衛(wèi)生組織(WHO)將癲癇定義為慢性腦部疾病，本質(zhì)是異常放電，并具有反復發(fā)作性。全球有5000萬癲癇患者。我國的癲癇患者約在800萬以上，終身患病率為0.7%，每年新發(fā)病例達40萬例左右。
自1912年苯巴比妥(phenobarbitone)成為首個癲癇治療藥物以來,約有17種藥物用于治療癲癇。其中，丙戊酸鹽具有更好的安全性，無須監(jiān)測血藥濃度，副作用低，患者耐受性更好，而成為心境穩(wěn)定劑中的主要用藥。目前，臨床普遍使用雙丙戊酸鈉的腸溶片劑。與丙戊酸鈉相比，雙丙戊酸鈉的胃腸道副反應(yīng)更輕、藥物相互作用較少，進而取代了丙戊酸鈉的市場地位。
市售的雙丙戊酸鈉腸溶片主要采用濕法制粒制備。雙丙戊酸鈉極易吸濕且在水溶液條件下不穩(wěn)定，易水解成丙戊酸和丙戊酸鈉，故濕法制粒過程中不宜選用水做溶劑，因而改用有機溶劑時而導致溶劑殘留和環(huán)境污染。
CN101693113A公開了一種雙丙戊酸鈉藥物組合物，按下述重量比配制而成:雙丙戊酸鈉15%-80%，β -環(huán)糊精20%-60%，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉3%-20%，微晶纖維素10%_70%，乳糖10%-30%，預(yù)膠化淀粉2%-20%，滑石粉1%_50%，硬脂酸鎂0.1_5%，包衣粉1%_30%。該組合物將雙丙戊酸鈉分散于環(huán)糊精中，以期改善原料藥的流動性和溶出速率，其制備過程復雜，重現(xiàn)性差、成本相對較高、不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且其片劑的體外釋放速度和體外釋放速率不夠理想。
干法制粒技術(shù)勿需使用任何溶劑，工藝相對簡單環(huán)保。但干法制粒技術(shù)對物料的物化性質(zhì)具有較高的要求。在干法制粒過程中，雙丙戊酸鈉暴露在空氣中易吸收空氣中的水分而呈現(xiàn)油化，既不利于強壓造粒，又易水解成丙戊酸和丙戊酸鈉而造成片劑的相關(guān)物質(zhì)含量過高，產(chǎn)品質(zhì)量不合格。因此，研究適合雙丙戊酸鈉干法制粒的藥物組合物組成及其制備方法具有十分重要的意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于 提供一種雙丙戊酸鈉腸溶片芯，所述的雙丙戊酸鈉腸溶片芯適合干法制粒，所述片芯的組成為: 雙丙戊酸鈉20 70% ； 填充劑10 70% ； 崩解劑0.5 20% ；抗粘劑5 20% ； 滑石粉0.5 10% ；硬脂酸鎂0.5 5%，
其中，所述的抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述片芯的組成為:
雙丙戊酸鈉40 60% ；
填充劑10 50% ；
崩解劑0.5 20% ；
抗粘劑8 12.5% ；
滑石粉0.5 10% ；
硬脂酸鎂0.5 5%，
其中，所述的抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、蔗糖、糊精中的任一種或其組合。本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的任一種或其組合。本發(fā)明的另一目的在于提供雙丙戊酸鈉腸溶片芯的制備方法，所述雙丙戊酸鈉腸溶片芯適合干法制粒，所述片芯的組成為: 雙丙戊酸鈉20 70%，優(yōu)選40 60% ；
填充劑10 70%，優(yōu)選10 50% ；
崩解劑0.5 20% ；
抗粘劑5 20%，優(yōu)選8 12.5% ；
滑石粉0.5 10% ；
硬脂酸鎂0.5 5%，
其中，所述的抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合，所述的制備方法包含以下步驟:
1)將雙丙戊酸鈉、填充劑、崩解劑和占抗粘劑總量20%-80%的抗粘劑混合均勻后，將混合物進行制粒、整粒，制得整粒顆粒；
2)將步驟I)制得的整粒顆粒、余量的抗粘劑、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻后，壓片，即得。本發(fā)明的另一目的在于提供一種雙丙戊酸鈉腸溶片，所述的雙丙戊酸鈉腸溶片由本發(fā)明所述的片芯和腸溶包衣組成。本發(fā)明的另一目的在于提供雙丙戊酸鈉腸溶片芯或雙丙戊酸鈉腸溶片用于制備治療癲癇、躁狂、偏頭痛、雙向情感障礙的藥物中的應(yīng)用。為了清楚地表述本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明對術(shù)語進行如下界定:
本發(fā)明所述的有關(guān)物質(zhì)是指任何影響藥物純度的物質(zhì)，包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。本發(fā)明所述的總雜是指所有雜質(zhì)的總和。本發(fā)明所述的最大單雜是指未知雜質(zhì)中單一最大的雜質(zhì)。本發(fā)明所述的溶出度測定方法包括下述步驟:
I)溶出方法:取待測樣品、參比例和對比例藥品各6粒，照釋放度測定法(參見《中華人民共和國藥典》附錄XD第二法)，用溶出度測定法(參見《中華人民共和國藥典》附錄X C)第二法裝置，以900 ml的0.08 N鹽酸溶液(取40ml鹽酸，用新沸后的水稀釋至5000 ml,用2 mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至1.2后,加水稀釋至6000ml)為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min,依法操作，經(jīng)2小時，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取雙丙戊酸鈉對照品適量，精密稱定，加PH7.5磷酸鹽緩沖液制成約含丙戊酸0.14mg/ml的對照品溶液。照色譜條件，精密量取供試品溶液與對照品溶液各50μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算出每片的釋放量，限度應(yīng)小于標示量的10%。取供試品，將其置于900 ml pH 7.5的磷酸鹽緩沖液中(取磷酸二氫鉀40.83g與氫氧化鈉9.84g，加水溶解并稀釋至5000ml，用0.08mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至7.5，加水稀釋至 6000ml),轉(zhuǎn)速為 50 轉(zhuǎn) /min,依法操作，分別于 15min、20min、30min、45min、60min,取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液適量，用pH7.5磷酸鹽緩沖液稀釋4倍后，作為供試品溶液；另取雙丙戊酸鈉對照品適量，精密稱定，加入pH7.5磷酸鹽緩沖液，將其制成約含丙戊酸0.14mg/ml的對照品溶液。照色譜條件，精密量取供試品溶液與對照品溶液各50μ1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算出每點的釋放量。2)高效液相色譜測定條件
照高效液相色譜法測定，以C8 (4.6*150mm，5Mffl)為色譜柱；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉3.5g，加水900ml溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0后，再用水稀釋至1000ml)-乙腈(60:40)為流動相；檢測波長為215nm。除非另有說明，本發(fā)明涉及液體與液體之間的百分比時，所述的百分比為體積/體積百分比；本發(fā)明涉及液體與固體之間的百分比時，所述百分比為體積/重量百分比；本發(fā)明涉及固體與液體之間的百分比時，所述百分比為重量/體積百分比；其余為重量/重量百分比。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本 發(fā)明具有如下有益技術(shù)效果:
1、本發(fā)明通過優(yōu)化雙丙戊酸鈉腸溶片芯的組成，優(yōu)選了抗粘劑及其組成，將雙丙戊酸鈉腸溶片芯的濕法制粒改進為干法制粒，并在制粒過程中加入一定量的抗粘劑(占抗粘劑總量20-80%的抗粘劑)與雙丙戊酸鈉均勻混合，經(jīng)制粒、整粒步驟，制得具有一定粘結(jié)特性的雙丙戊酸鈉顆粒，以減少雙丙戊酸鈉與空氣的接觸，降低雙丙戊酸鈉分子間的作用力，進而降低雙丙戊酸鈉的吸濕性，增加雙丙戊酸鈉的穩(wěn)定性，其中，所述的改性劑抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合。2、本發(fā)明的干法制粒方法將具有一定粘結(jié)特性的雙丙戊酸鈉制粒整粒顆粒與滑石粉、硬脂酸鎂、余量的抗粘劑均勻混合后壓片，以改善干法制粒物料的流動性，進而制得具有良好流動性、可壓縮成型性(即干燥粘合作用)、適合干法制粒的顆粒混合物。3、本發(fā)明的干法制粒方法在制粒整粒步驟和均勻混合步驟中均加入適量的抗粘齊Li，以提聞片劑的體外釋藥率，進而提聞片劑的體內(nèi)生物利用度。4、本發(fā)明所提供的雙丙戊酸鈉腸溶片芯適合干法制粒，且制備出的雙丙戊酸鈉腸溶片體外釋藥完全，體外溶出速度和釋藥率均較高，質(zhì)量穩(wěn)定，具有更好的穩(wěn)定性和安全性。5、本發(fā)明的干法制粒方法具有工藝簡便易行，片芯的制備過程中不使用有機溶齊IJ，具有成本低廉，易于大生產(chǎn)、環(huán)保等優(yōu)點。
具體實施例方式 以下將結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。_
實施例1-3 雙丙戊酸鈉腸溶片芯的組成及制備 實施例1-3中雙丙戊酸鈉腸溶片芯的組成見表I。表I (片芯的組成)
權(quán)利要求
1.一種雙丙戊酸鈉腸溶片芯，所述的雙丙戊酸鈉腸溶片芯適合干法制粒，所述片芯的組成為: 雙丙戊酸鈉20 70% ； 填充劑10 70% ； 崩解劑0.5 20% ；抗粘劑5 20% ； 滑石粉0.5 10% ； 硬脂酸鎂0.5 5%， 其中，所述的抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙丙戊酸鈉腸溶片芯，所述片芯的組成為: 雙丙戊酸鈉40 60% ； 填充劑10 50% ； 崩解劑0.5 20% ； 抗粘劑8 12.5% ； 滑石粉0.5 10% ； 硬脂酸鎂0.5 5%， 其中，所述的抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙丙戊酸鈉腸溶片芯，所述填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、甘露醇、蔗糖、糊精中的任一種或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的雙丙戊酸鈉腸溶片芯，所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素中的任一種或其組合。
5.一種雙丙戊酸鈉腸溶片芯的制備方法，所述雙丙戊酸鈉腸溶片芯適合干法制粒，所述片芯的組成為: 雙丙戊酸鈉20 70%，優(yōu)選40 60% ； 填充劑10 70%，優(yōu)選10 50% ； 崩解劑0.5 20% ； 抗粘劑5 20%，·優(yōu)選8 12.5% ； 滑石粉0.5 10% ； 硬脂酸鎂0.5 5%， 其中，所述的抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合，所述的制備方法包含以下步驟: 1)將雙丙戊酸鈉、填充劑、崩解劑和占抗粘劑總量20%-80%的抗粘劑混合均勻后，將混合物進行制粒、整粒，制得整粒顆粒； 2)將步驟I)制得的整粒顆粒、余量的抗粘劑、滑石粉、硬脂酸鎂混合均勻后，壓片，即得。
6.一種雙丙戊酸鈉腸溶片，所述的雙丙戊酸鈉腸溶片由權(quán)利要求1-4任一項所述的片芯或權(quán)利要求5制得的片芯和腸溶包衣組成。
7.權(quán)利要求1-4任一項所述的雙丙戊酸鈉腸溶片芯或權(quán)利要求5制得的片芯或權(quán)利要求6所述的雙丙戊酸鈉腸溶片用于制備 治療癲癇、躁狂、偏頭痛、雙向情感障礙的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙丙戊酸鈉腸溶片芯及其制備方法和其應(yīng)用，所述的雙丙戊酸鈉腸溶片芯適合干法制粒，所述片芯的組成為雙丙戊酸鈉20～70%，填充劑10～70%，崩解劑0.5～20%，抗粘劑5～20%，滑石粉0.5～10%，硬脂酸鎂0.5～5%，其中，所述的抗粘劑選自二氧化硅、微粉硅膠、沉淀二氧化硅的任一種或其組合。本發(fā)明制備出的雙丙戊酸鈉腸溶片體外釋藥完全，體外溶出速度和釋藥率均較高，質(zhì)量穩(wěn)定，具有更好的穩(wěn)定性和安全性。本發(fā)明的干法制粒方法具有工藝簡便易行、成本低廉，易于大生產(chǎn)、環(huán)保等優(yōu)點。
文檔編號A61K31/19GK103230380SQ20131016251
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月6日
發(fā)明者霍彩霞, 黃曉霞, 屈英薇, 張洋 申請人:北京四環(huán)制藥有限公司, 北京澳合藥物研究院有限公司, 通化四環(huán)醫(yī)藥有限公司