專利名稱：取代的n-?；桨芳捌涫褂梅椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供取代的N-?；桨坊衔锛捌湓谥委焸€體的多種疾病或病癥中的用途，所述疾病或病癥特別包括肌萎縮疾病和/或病癥或者骨相關(guān)疾病和/或病癥。
背景技術(shù)：
雄激素受體(“AR”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，它通過其內(nèi)源性雄激素活性介導(dǎo)雄性性發(fā)育和性功能的誘導(dǎo)。雄激素通常被稱為雄性性激素。雄激素是由睪丸和腎上腺皮質(zhì)在體內(nèi)產(chǎn)生的類固醇，或者可以在實驗室中合成。雄激素類固醇在許多生理過程中起重要作用，包括雄性性征如肌肉和骨量、前列腺生長、精子發(fā)生和雄性毛發(fā)模式的產(chǎn)生和維持(Matsumoto, Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23:857-75 (1994))。內(nèi)源性類固醇雄激素包括睪酮和雙氫睪酮(“DHT”)。睪酮是睪丸分泌的主要類固醇，而且是在雄性血漿中發(fā)現(xiàn)的主要循環(huán)雄激素。在許多外周組織中，睪酮由5-α還原酶轉(zhuǎn)化為DHT。DHT因此被認(rèn)為是大多數(shù)雄激素作用的胞內(nèi)介質(zhì)(Zhou等，Molec.Endocrinol.9:208-18(1995))。其它類固醇雄激素包括睪酮的酯，如環(huán) 戍丙酸酯(cypionate)、丙酸酯、苯基丙酸酯(phenylpropionate)、環(huán)戍基丙酸酯(cyclopentylpropionate)、異己酸酯(isocarporate)、庚酸酯和癸酸酯，以及其它合成雄激素，例如7-甲基-去甲睪酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等，〃7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For MaleContraception, 〃Αηη.Med.，25:199-205(1993) (〃Sundaram〃)。因為AR參與雄性性發(fā)育和性功能，所以AR是實現(xiàn)雄性避孕或其它形式的激素替代療法的靶標(biāo)。世界人口增長和計劃生育的社會意識已經(jīng)促進了大量的避孕研究。避孕無論如何都是個困難的課題。它伴有文化和社會的烙印、牽涉宗教，而最確定的是它伴有重要的健康關(guān)切。當(dāng)該課題的焦點集中在雄性避孕時，情況只會惡化。盡管存在合適的避孕器具，但歷史上，社會還是期望婦女作出避孕決定并承擔(dān)后果。雖然出于對性傳播疾病的考慮使得男性更多地意識到需要養(yǎng)成安全和負(fù)責(zé)任的性習(xí)慣，但是婦女仍然常常承受避孕選擇的主要壓力。婦女有許多選擇，從臨時的機械器具(例如海綿和子宮帽)到臨時的化學(xué)方法(例如殺精子藥)。還有一些可支配的更持久的選擇，例如物理裝置包括宮內(nèi)節(jié)育器和宮頸帽，以及更持久的化學(xué)處理，例如避孕丸和皮下埋植劑。然而，迄今為止，男子僅有的選擇包括使用避孕套和輸精管切除術(shù)。不過，由于降低性敏感度，干擾性自發(fā)，并很有可能因破裂或使用不當(dāng)而導(dǎo)致懷孕，所以許多男子不喜歡使用避孕套。輸精管切除術(shù)也不受青睞。如果有更方便的控制生育的方法供男子使用，特別是在性行為之前無需準(zhǔn)備活動的長期方法，那么此類方法就能顯著地增加男子承擔(dān)更多避孕責(zé)任的可能性。雄性類固醇(例如睪酮及其衍生物)的給藥在這方面顯得特別有潛力，因為這些化合物具有組合的抑制促性腺激素和代替雄激素的性質(zhì)(Steinberger等人，"Effectof Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production andPlasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone, and Luteinizing HormoneLevels:A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive"，F(xiàn)ertility andSterility28:1320-28 (1977))。長期給藥大劑量的睪酮完全停止精子的產(chǎn)生(無精子)或?qū)⒕訙p少至很低的水平(精子減少)。造成不育所需的抑制精子產(chǎn)生的程度還不清楚。然而，世界衛(wèi)生組織最近的一篇報道顯示，每周肌內(nèi)注射庚酸睪酮造成98%的接受治療的男性無精子或嚴(yán)重的精子減少(即每毫升小于三百萬個精子)和不育(World Health OrganizationTask Force on Methods And Regulation of Male Fertility,"Contraceptive Efficacyof Testosterone-1nduced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men, "Fertilityand Sterility65:821-29(1996))o已經(jīng)開發(fā)出多種睪酮酯，它們在肌內(nèi)注射后被吸收得更慢，由此產(chǎn)生更大的雄激素效應(yīng)。庚酸睪酮是這些酯類中使用最廣泛的。盡管庚酸睪酮在確定激素藥劑用于雄性避孕的可行性方面有很大價值，但是它具有幾個缺點，包括需要每周注射和在肌肉內(nèi)注射后立即出現(xiàn)睪酮的超生理性最高水平(Wu, "Effects of Testosterone Enanthate in NormalMen:Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study, "Fertility andSterility65:626-36(1996)) o雄性和雌性的骨礦物質(zhì)密度(BMD)都隨著年齡而降低。骨礦物質(zhì)含量(BMC^PBMD降低的量與骨強度的減小相關(guān)，并容易使患者骨折。骨質(zhì)疏松癥是全身性骨骼疾病，其特征是骨量少、骨組織退化并導(dǎo)致骨脆弱(bonefragility)和骨折敏感性增加。在美國，該病癥影響超過0.25億人口，每年造成超過130萬例骨折，包括每年50萬例脊柱骨折、25萬例髖骨折、24萬例腕骨骨折。髖骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重的后果，其中5-20%的患者在一年內(nèi)死亡，超過50%的存活者殘疾。老人罹患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險最大，因此，隨著人口老齡化，預(yù)計該問題會顯著增加。在接下來的60年內(nèi)，全世界的骨折發(fā)生率預(yù)計將增加三倍，而一項研究估計，2050年世界上將有450萬例髖骨折。婦女罹患骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險比男性更大。在絕經(jīng)期后的五年中，婦女骨丟失急劇加速。增加風(fēng)險的其它因素包括吸煙、酒精濫用、久坐的生活習(xí)慣和低的鈣攝入。然而，骨質(zhì)疏松癥也經(jīng)常發(fā)生于男性身上。十分確定，男性的骨礦物質(zhì)密度隨著年齡而減少。骨礦物質(zhì)含量和密度的降低與骨強度的減小相關(guān)并容易造成骨折。性激素在非生殖組織中的多效性作用的潛在的分子機制僅僅剛開始為人們所認(rèn)識，但是，清楚的是，生理濃度的雄激素和雌激素在維持整個生命周期中的骨穩(wěn)態(tài)上起重要作用。因此，出現(xiàn)雄激素和雌激素剝奪時，結(jié)果是骨重建速度增加，這使吸收和成形的平衡傾向吸收，這導(dǎo)致全身性的骨量丟失。在男性，成熟期性激素的自然減少(雄激素的直接減少以及由雄激素的外周芳構(gòu)化產(chǎn)生的雌激素的低水平)與骨脆弱 相關(guān)。在去勢的男性中也觀察到了這種效應(yīng)。肌萎縮是指肌肉量的進行性損失和/或肌肉的進行性衰弱和退化，包括控制運動的骨骼肌或隨意肌、控制心臟(心肌病)的心肌和平滑肌。慢性肌萎縮是以肌肉量的進行性損失、肌肉衰弱和退化為特征的慢性病癥。肌萎縮過程中發(fā)生的肌肉量損失可以通過分解代謝造成肌肉蛋白的降解來表征。發(fā)生蛋白質(zhì)分解代謝的原因是異常地高速度的蛋白質(zhì)降解、異常地低速度的蛋白質(zhì)合成或兩者的組合。無論是高程度的蛋白質(zhì)降解還是低程度的蛋白質(zhì)合成引起的肌肉蛋白分解代謝都會導(dǎo)致肌肉量的減少和肌萎縮。肌萎縮與慢性的、神經(jīng)性的、遺傳性的或傳染性的病狀、疾病、疾患或病癥相關(guān)。它們包括肌營養(yǎng)不良，例如迪謝內(nèi)肌營養(yǎng)不良和肌強直性營養(yǎng)不良；肌萎縮，例如小兒麻痹癥后肌萎縮(PPMA);惡病質(zhì)，例如心源性惡病質(zhì)、艾滋病惡病質(zhì)和癌癥惡病質(zhì)、營養(yǎng)不良、麻風(fēng)病、糖尿病、腎病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、癌癥、終末期腎功能衰竭、少肌癥、肺氣腫、骨軟化癥、HIV感染、AIDS和心肌病。此外，其它的情況和病癥也與肌萎縮有關(guān)并能導(dǎo)致肌萎縮。它們包括慢性下腰痛、高齡(advanced age)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷、周圍神經(jīng)損傷、脊髓損傷、化學(xué)性損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損害、周圍神經(jīng)損害、脊髓損害、化學(xué)性損害、燒傷、在四肢固定和因疾病或損傷而長期住院時發(fā)生的廢用性失調(diào)(disuse deconditioning)和酒精中毒。完整的雄激素受體(AR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對于骨骼肌的適當(dāng)發(fā)育十分關(guān)鍵。而且，完整的AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加瘦肌肉量、肌肉強度和肌肉蛋白的合成。肌萎縮如果不減弱，會造成可怕的健康后果。例如，在肌萎縮過程中發(fā)生的變化會導(dǎo)致身體狀況變?nèi)?，這對個體的健康有害，導(dǎo)致骨折易感性增強和體力狀態(tài)虛弱。而且，肌萎縮是患惡病質(zhì)和AIDS的病人發(fā)病率和死亡率的強烈預(yù)兆。在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床水平都急需新的創(chuàng)新方法以開發(fā)用于以下的化合物:a)男性避孕；b)治療各種激素相關(guān)的病癥，例如與衰老男性雄激素減退(ADAM)相關(guān)的病癥，例如疲勞、抑郁、性欲降低、性功能障礙、 勃起功能障礙、性腺功能減退癥、骨質(zhì)疏松癥、脫發(fā)、貧血、肥胖癥、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、良性前列腺增生、情緒和認(rèn)知改變以及前列腺癌；c)治療與ADIF相關(guān)的病癥，例如性功能障礙、性欲降低、性腺功能減退癥、少肌癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知和情緒改變、抑郁、貧血、脫發(fā)、肥胖癥、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、子宮癌和卵巢癌；d)治療和/或預(yù)防慢性肌萎縮；e)減少前列腺癌的發(fā)病率、中止前列腺癌或引起前列腺癌消退；f) 口服雄激素替代和/或其它臨床治療和/或診斷領(lǐng)域。很多種疾病和/或病癥都?xì)w因于性腺功能減退癥和分解代謝作用/受其影響，包括腎病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、燒傷和慢性傷口。在美國，腎功能衰竭的發(fā)病率上升且十分普遍。登記終末期腎臟疾病(ESRD)醫(yī)療保險基金項目的患者數(shù)量從1973年的約I萬受益人增加至1983年的86354人，至2002年12月3日達到431284人。單是2002年，就有100359名患者參加美國ESRD項目。慢性腎病(CKD)是ESRD的先兆，它在腎臟不能完全從體內(nèi)排除廢物時發(fā)生。CKD是一種緩慢地進行性疾病,其中,糖尿病、高血壓和貧血可能是并發(fā)的病癥。CKD使用表示可用腎功能量的分期系統(tǒng)來診斷(第I期=正常腎功能)，而且患者在早期通常不會出現(xiàn)癥狀。CKD的第5期是ESRD，它是完全或接近完全的腎衰竭，而且通常發(fā)生在腎功能低于基線的10%時。與ESRD相關(guān)的伴隨癥狀包括性腺功能減退癥、非意愿體重減輕、疲勞等等。
燒傷導(dǎo)致睪酮減少、氮水平下降和骨礦物質(zhì)密度(BDM)減少，這些在損傷后甚至可能要持續(xù)一年之久，并且與傷口愈合不良、感染風(fēng)險增大、瘦體重減少、復(fù)原受阻和延緩燒傷幸存者重返社會有關(guān)。因燒傷而引起的分解代謝作用造成顯著的非意愿體重減輕，并進一步使問題復(fù)雜化。脊髓損傷(SCI)可能會導(dǎo)致改變中樞神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和產(chǎn)生，這繼而可能造成下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，導(dǎo)致睪酮和其它激素水平的下降。SCI或其它急性疾病或創(chuàng)傷在特征上包括分解代謝增強伴隨合成代謝活動減弱，引發(fā)易于損失瘦身體組織的病癥。只要分解代謝過程不中斷，那么紊亂的營養(yǎng)利用將繼續(xù)下去。損失瘦體重的影響包括傷口擴展和愈合機制受損。由于營養(yǎng)不良和蛋白缺乏加上固定，脊髓損傷的患者處于高度的患褥瘡的風(fēng)險中。慢性傷口可以由任意種病癥引起，包括糖尿病、循環(huán)問題、固定等等。使疾病復(fù)雜化(例如在糖尿病中)的是出現(xiàn)神經(jīng)病，其增加足潰瘍的風(fēng)險。雖然有許多這些病癥的處理和治療，但是都不理想。由于已顯示雄激素受體(AR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增加瘦肌肉量、肌肉強度和肌肉蛋白合成，并且由于性腺功能減退癥伴隨這些病癥，所以靶向AR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的分子可以用于治療這些疾病和/或病癥。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供由式(I)的結(jié)構(gòu)表示的化合物:
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療個體的骨相關(guān)病癥、增加個體的骨量、或促進個體的骨形成的藥物中的用途
2.權(quán)利要求I的用途，其中所述個體患有骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱、骨礦物質(zhì)密度(BMD)下降或它們的任意組合。
3.權(quán)利要求I的用途，其中所述化合物提高所述個體的骨強度。
4.權(quán)利要求I的用途，其中所述化合物促進或增強成骨細(xì)胞發(fā)生。
5.權(quán)利要求I的用途，其中所述化合物抑制破骨細(xì)胞增殖。
6.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于激素治療的藥物中的用途
7.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人類個體的糖尿病、減輕其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作、或減少其發(fā)病的藥物中的用途
8.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人類個體的葡萄糖耐受不良、減輕其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作、或減少其發(fā)病的藥物中的用途
9.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人類個體的高胰島素血癥、減輕其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作、或減少其發(fā)病的藥物中的用途
10.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療胰島素抵抗、減輕其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作、或減少其發(fā)病的藥物中的用途
11.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療與糖尿病相關(guān)的疾病、減輕其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作、或減少其發(fā)病的藥物中的用途
12.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人類個體的脂肪肝癥、減輕其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作、或減少其發(fā)病的藥物中的用途
13.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療人類個體的心血管疾病、減輕其嚴(yán)重性、降低其發(fā)病率、延緩其發(fā)作、或減少其發(fā)病的藥物中的用途
14.式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療個體的眼疾病或病癥的藥物中的用途
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述眼疾病或病癥包括干燥綜合征或干眼病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物、其異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療個體的骨相關(guān)病癥、增加個體的骨量、或促進個體的骨形成的藥物中的用途。
文檔編號A61P5/00GK103251579SQ20131016264
公開日2013年8月21日 申請日期2007年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月24日
發(fā)明者J·T·多爾頓, D·D·米勒 申請人:田納西大學(xué)研究基金會