一種奧美拉唑腸溶片的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種奧美拉唑腸溶片的制備方法，各組分重量比為：奧美拉唑10～50%；微粉硅膠1.25～6.25%；乳糖30～78%；共聚維酮2～3%；交聯(lián)聚維酮5～12%；十八烷基富馬酸鈉1.5～2.0%；硬脂酸鎂0.5～1.0%；采用干法制粒工藝，將奧美拉唑微粉化后與微粉硅膠混勻過篩；將共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、乳糖、十八烷基富馬酸鈉過篩后，與奧美拉唑、微粉硅膠混勻，加入干法制粒機(jī)中，經(jīng)3-4次制粒，用60目篩整粒，得干顆粒；將干顆粒、硬脂酸鎂用三維混合機(jī)混勻，加入壓片機(jī)中壓片；然后包衣即得到奧美拉唑腸溶片。本發(fā)明配方簡單，制備工藝解決了奧美拉唑腸溶片高規(guī)格如40mg/片規(guī)格產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)問題，制劑的質(zhì)量可控，產(chǎn)品均勻度好，雜質(zhì)含量低。
【專利說明】一種奧美拉唑腸溶片的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種奧美拉唑腸溶片的制備方法，屬于藥物制備【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】:
[0002]在消化道內(nèi)接觸胃液部分的內(nèi)膜組織所發(fā)生的局限性缺損，包括食道下部、胃十二指腸第一段，通常稱胃潰瘍和十二指腸潰瘍，總稱消化性潰瘍，糜爛性胃炎可演變?yōu)闈儾?，祖國醫(yī)學(xué)稱胃脘痛。在流行病學(xué)方面，消化性潰瘍?yōu)橐怀Ｒ姴?，其發(fā)病率在不同時(shí)期，不同地區(qū)差別較大，總的發(fā)病率約占人口的10~20%。美國消化性潰瘍病患者約10%，德國為12.3% ;我國根據(jù)少數(shù)地區(qū)調(diào)研，消化道疾病發(fā)病率為11.43%，其中消化性潰瘍發(fā)病率為4.54%。僅美國一個(gè)國家，每年用于消化性潰瘍的治療費(fèi)用就達(dá)到了 139億美元。
[0003]目前隨著我國社會發(fā)展，環(huán)境變遷，人口結(jié)構(gòu)以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等因素引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐漸增高，成為一種常見病和多發(fā)病，給患者帶來極大的痛苦，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。基于這些原因，消化性潰瘍的治療在臨床上越來越受到關(guān)注和重視，因此開發(fā)生產(chǎn)安全有效的抗消化性潰瘍藥物已受到關(guān)注，并成為目前藥物研究開發(fā)的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。
[0004]抗?jié)兯幬镉蠬2受體拮抗劑(代表藥物雷尼替丁)、制酸劑(代表藥物鋁碳酸鎂)、質(zhì)子泵抑制劑(代表藥物奧美拉唑)等，但從質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市后，由于療效確切，奧美拉唑迅速成為最主要的抗?jié)兯幬?。奧美拉唑由阿斯利康原研，自1992年起奧美拉唑腸溶膠囊(商品名洛賽克)在國內(nèi)上市，由于療效突出，市場反映良好。國內(nèi)生產(chǎn)廠家在對其進(jìn)行國產(chǎn)化研究時(shí)，研發(fā)了奧美拉唑腸溶片。奧美拉唑腸溶片設(shè)計(jì)片徑為小5_，保證藥片在胃排空時(shí)迅速通過幽門(幽門靜息直徑12.8±7mm)，到達(dá)腸道釋放藥物進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用，與傳統(tǒng)的抗酸劑、抗 膽堿藥物、H2受體拮抗劑相比具有更高的選擇性、更好的療效(強(qiáng)2-7倍)。只要每日早晨給藥一次即可達(dá)到治療目的，療程2-4周，特別是與抗菌藥聯(lián)合用藥可徹底殺滅幽門螺旋桿菌達(dá)到治療目的。
[0005]目前，奧美拉唑腸溶片生產(chǎn)工藝主要是濕法制粒，中國專利201010109148.0以及201210530305.4均采用的濕法制粒工藝。由于奧美拉唑主藥本身遇濕、遇熱、遇酸均易變質(zhì)，在工藝制備中應(yīng)該避免接觸水、高溫、酸等環(huán)境，以減少制劑過程中對主成分造成的影響。但實(shí)際上，由于粘合劑的加入，以及大生產(chǎn)時(shí)批量大，在生產(chǎn)過程中很難控制水分及高溫對奧美拉唑的影響，從而使奧美拉唑降解而產(chǎn)生雜質(zhì)，影響療效和用藥安全。經(jīng)雜質(zhì)檢測發(fā)現(xiàn)，濕法制粒后的產(chǎn)品其雜質(zhì)總量較原料明顯提高，如果車間控制不好，雜質(zhì)極容易超過規(guī)定限度。而且濕法制粒工藝后極容易誘發(fā)奧美拉唑本身的粘性，高規(guī)格的產(chǎn)品如40mg/片的產(chǎn)品壓片時(shí)容易出現(xiàn)粘沖的現(xiàn)象，其素片硬度也不高，達(dá)不到包衣的要求。因此濕法制粒并不適合奧美拉唑腸溶片的工藝制備，特別是高規(guī)格的如40mg/片的奧美拉唑腸溶片無法通過濕法制粒實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]由于奧美拉唑性質(zhì)特殊，難溶于水，需將其進(jìn)行微粉化以提高藥物的溶出，如果采用粉末直接壓片的方法，微粉化后的藥物與粉末直接壓片所選用輔料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性質(zhì)相差很遠(yuǎn)，在進(jìn)行原輔料混合的過程中，微粉化后的主藥難以與其他輔料混勻，其含量均勻度不易控制，因此不能使用粉末直接壓片法。
[0007]本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)明了一種配方簡單，采用干法制粒生產(chǎn)奧美拉唑腸溶片可行、合理的大生產(chǎn)方法，此方法既可在生產(chǎn)中避免遇濕熱影響主藥，保證藥品的雜質(zhì)含量較低，釋放度較好；又通過主藥與微粉硅膠共同混勻解決了奧美拉唑的靜電吸附問題，通過加入輔料十八烷基富馬酸鈉保證了干法制粒過程中優(yōu)良的顆粒質(zhì)量適合壓片的問題，從而保證了大生產(chǎn)的實(shí)際可行性，所生產(chǎn)的制劑能夠?qū)崿F(xiàn)質(zhì)量可控。同時(shí)使用本發(fā)明可以制備高規(guī)格如40mg/片規(guī)格的奧美拉唑腸溶片。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0008]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種含有奧美拉唑的固體藥物組合物的制備方法。該組合物進(jìn)行了優(yōu)選，以交聯(lián)聚維酮與共聚維酮配對使用顯著提高了奧美拉唑釋放度；采用干法制粒工藝，能有效地提高制劑的穩(wěn)定性，通過加入輔料十八烷基富馬酸鈉保證了干法制粒過程中優(yōu)良的顆粒質(zhì)量以更適合壓片；本發(fā)明工藝簡便、容易操作，宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明的一種奧美拉唑腸溶片的制備方法，以奧美拉唑作為主藥，以微粉硅膠、乳糖、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸鎂為輔料，片劑各組分占片劑重量百分比如下:
[0010]活性成分奧美拉唑占10~50% ；
[0011 ] 填充劑微粉硅膠占1.25~6.25% ；
[0012]填充劑乳糖占30~78% ；
[0013]粘合劑共聚維酮占2~3% ；
[0014]崩解劑交聯(lián)聚維酮占5~12% ；
[0015]填充劑十八烷基富馬酸鈉占1.5~2.0% ；
[0016]潤滑劑硬脂酸鎂占0.5-1.0% ;
[0017]其中，共聚維酮與交聯(lián)聚維酮的重量比為1:2.5~1:4 ;
[0018]按照如下步驟操作:采用干法制粒工藝，將10~50%的奧美拉唑微粉化后與
1.25~6.25%的微粉硅膠共同混勻過200目篩；將2~3%的共聚維酮、5~12%的交聯(lián)聚維酮、30~78%的乳糖、1.5~2.0%的十八烷基富馬酸鈉過200目篩后，與奧美拉唑、微粉硅膠混合均勻；將混合均勻的物料加入干法制粒機(jī)中制粒，填料速度頻率10赫茲，制粒速度頻率30赫茲，制粒壓力2-3MPa，制粒篩網(wǎng)大小約30目，經(jīng)3_4次制粒，用60目篩整粒，得干顆粒適量；將干顆粒、0.5~1.0%的硬脂酸鎂用三維混合機(jī)混合均勻，加入壓片機(jī)加料斗中，壓片；將壓片后的素片進(jìn)行包衣，即制得本發(fā)明的奧美拉唑腸溶片。
[0019]本發(fā)明對配方進(jìn)行了篩選，因奧美拉唑?qū)儆陔y溶性的物質(zhì)，優(yōu)選交聯(lián)聚維酮與共聚維酮配對使用作為提高奧美拉唑釋放度的輔料，其中，交聯(lián)聚維酮作為崩解劑使用。交聯(lián)聚維酮作為片劑崩解劑可迅速表現(xiàn)出高的毛細(xì)管活性和優(yōu)異的水化能力，幾乎無凝膠的傾向。交聯(lián)聚維酮作崩解劑壓制成片后，崩解時(shí)限短，溶出率高；穩(wěn)定性強(qiáng)，不會經(jīng)時(shí)而變，被稱為超級崩解劑。共聚維酮分子它兼具了 PVP和PVAC的性質(zhì)。共聚維酮保留了 PVP良好的水溶性、粘結(jié)性和成膜性，又比PVP具有相對低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強(qiáng)的表面活性。因此共聚維酮是一種優(yōu)良的片劑粘合劑，應(yīng)用其制得的片劑具有低脆碎度的特性，在潮濕條件下制片可以較少地粘結(jié)，尤其適用于高劑量、水溶性差和對水敏感藥物的制片和造粒。對交聯(lián)聚維酮、共聚維酮配對使用作為崩解劑和粘合劑，經(jīng)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)共聚維酮與交聯(lián)聚維酮重量比為1:2.5~1:4可以顯著提高奧美拉唑的釋放度。
[0020]本發(fā)明在干法制粒工藝研究過程中，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑干法制粒中顆粒硬度較大造成壓片的困難。通過調(diào)整現(xiàn)有的填充劑及加入常規(guī)潤滑劑未能有效解決這一問題。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)加入十八烷基富馬酸鈉可以有效解決奧美拉唑在干法制粒過程中顆粒過硬造成壓片過程中難于成型的問題，保證了大生產(chǎn)的可行性。
[0021]本發(fā)明采用干法制粒工藝研究過程中，考慮到實(shí)際生產(chǎn)過程中奧美拉唑的混勻問題，將除潤滑劑硬脂酸鎂外的所有輔料過200目篩，保證奧美拉唑在混合時(shí)能夠充分混勻，主藥的含量均勻度能夠符合要求。
[0022]本發(fā)明在干法制粒工藝研究過程中，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑容易產(chǎn)生靜電吸附，因此選擇微粉硅膠與奧美拉唑共同混勻后再過200目篩，即保證了奧美拉唑的粒度，同時(shí)能夠消除奧美拉唑自身的靜電吸附問題。
[0023]本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)明了一種配方簡單，采用干法制粒生產(chǎn)奧美拉唑腸溶片可行、合理的大生產(chǎn)方法。干法制粒使奧美拉唑避免接觸到水分，可解決奧美拉唑腸溶片生產(chǎn)中出現(xiàn)的奧美拉唑雜質(zhì)變高的問題。同時(shí)，本發(fā)明還解決了奧美拉唑腸溶片高規(guī)格如40mg/片規(guī)格產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)問題。目前上市奧美拉唑腸溶片只有IOmg和20mg規(guī)格兩種，而40mg奧美拉唑腸溶片無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，這是由于目前奧美拉唑腸溶片均采用濕法制粒工藝，而奧美拉唑腸溶片設(shè)計(jì)片直徑為4>5mm,片重基本固定(應(yīng)不大于90mg/片)，如要研制40mg規(guī)格的奧美拉唑腸溶片，其主成分接近占整個(gè)配方重量的一半，通過濕法制粒工藝后極容易誘發(fā)奧美拉唑本身的粘性，壓片時(shí)容易出現(xiàn)粘沖的現(xiàn)象，達(dá)不到包衣的要求。而采用本發(fā)明的干法制粒，能夠制成奧美拉唑的片重比較小，采用干法制粒能夠制得40mg的奧美拉唑腸溶片。
【具體實(shí)施方式】:
[0024]下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明藥物的制備方法做進(jìn)一步的闡述。
[0025]實(shí)施例1、
[0026]藥物規(guī)格:IOmg
[0027]配方如下:
[0028]
【權(quán)利要求】
1.一種奧美拉唑腸溶片的制備方法，其特征在于以奧美拉唑作為主藥，以微粉硅膠、乳糖、共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、十八烷基富馬酸鈉、硬脂酸鎂為輔料，片劑各組分占片劑重量百分比如下:活性成分奧美拉唑占10~50% ;填充劑微粉硅膠占1.25~6.25% ;填充劑乳糖占30~78% ;粘合劑共聚維酮占2~3% ;崩解劑交聯(lián)聚維酮占5~12% ;填充劑十八烷基富馬酸鈉占1.5~2.0% ;潤滑劑硬脂酸鎂占0.5~1.0% ;其中，共聚維酮與交聯(lián)聚維酮的重量比為1:2.5~1:4 ;按照如下步驟操作:采用干法制粒工藝，將奧美拉唑微粉化后與微粉硅膠共同混勻過200目篩；將共聚維酮、交聯(lián)聚維酮、乳糖、十八烷基富馬酸鈉過200目篩后，與奧美拉唑、微粉硅膠混合均勻；將混合均勻的物料加入干法制粒機(jī)中制粒，填料速度頻率10赫茲，制粒速度頻率3 0赫茲，制粒壓力2-3MPa，制粒篩網(wǎng)大小30目，經(jīng)3_4次制粒，用60目篩整粒，得干顆粒；將干顆粒、硬脂酸鎂用三維混合機(jī)混合均勻，加入壓片機(jī)加料斗中，壓片；將壓片后的素片進(jìn)行包衣，即制得奧美拉唑腸溶片。
【文檔編號】A61P1/04GK103479593SQ201310169866
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年5月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月10日
【發(fā)明者】耿仕霞, 李存福, 倪志偉, 姜金曉, 楊珊珊 申請人:青島雙鯨藥業(yè)有限公司