作為磷酸鹽、脂肪酸和膽汁酸綁定螯合劑的雙親聚富勒烯樹狀交聯(lián)聚陽離子凝膠的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明針對作為磷酸鹽，脂肪酸和膽汁酸綁定多價(jià)螯合劑或螯合劑的雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的應(yīng)用，該應(yīng)用在預(yù)防和保健領(lǐng)域中具有抗肥胖和減少LDL-膽固醇的作用。該應(yīng)用中的組合物具有包括不同化學(xué)式的組分，其中F為一富勒烯核心；P1和P2為含聚胺的低聚物或高聚物的聚陽離子鹵化物；E為一親和取代基；n為2-50。本發(fā)明還公開了一種利用硝基聚富勒烯或環(huán)硫酸化聚富勒烯作為中間反應(yīng)物制備上述聚陽離子聚合物凝膠物質(zhì)的方法。
【專利說明】作為磷酸鹽、脂肪酸和膽汁酸綁定螯合劑的雙親聚富勒烯樹狀交聯(lián)聚陽離子凝膠的應(yīng)用
所屬【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明是關(guān)于一種雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)的聚陽離子聚合物凝膠物質(zhì)及制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]口服的高分子量聚合物并不被腸道壁吸收，這可導(dǎo)致這些聚合物在胃腸道中的限制并最終隨著糞便而排出體外。這些特征使得聚合物的系統(tǒng)性暴露最小化，且使得它們對人類的毒性和副作用最小化。通過位于一不可被吸收的聚合物的側(cè)鏈的多種官能團(tuán)的高密度的化學(xué)吸收，在內(nèi)臟內(nèi)腔的腸液中形成了“多價(jià)”綁定的配體位來交互、識別和綁定靶分子和大分子毒性組分或內(nèi)源性物質(zhì)，例如膽汁酸。該有效的綁定作用導(dǎo)致這樣的有害物質(zhì)或?qū)е录膊〉膬?nèi)源性物質(zhì)的選擇性轉(zhuǎn)移和排出，就像糞便從人體中排出一樣，這些高度功能性的聚合物作為多價(jià)螯合劑發(fā)生作用。
[0003]不可被吸收的聚合物藥物的例子包括帶電的聚陽離子，具有表氯醇的交聯(lián)聚(烯丙胺)凝膠和在市面上的商品Renagel++:fr (Genzyme-Sanofi)。(參見歐洲專利號EP Pat.N0.0716,606 BI (2001))。Renagel (司維拉姆鹽酸鹽)和Renvela (司維拉姆羧酸酯)均為以”司維拉姆”作為聚合物骨架的陰離子交換樹脂。這些陰離子交換樹脂被用作磷酸鹽綁定的聚合物，用以口服來影響磷酸根離子在胃腸道中的隔離和降低，通過降低血漿磷濃度來防止其系統(tǒng)性累積。這些治療效果可用來治療患有伴隨腎功能受損(甲狀旁腺功能減退)或血磷酸鹽過多的腎臟疾病的患者。
[0004]用交聯(lián)聚(烯丙胺)結(jié)合陰離子的穩(wěn)定劑的粉袋配方作為一用于治療血磷酸鹽過多癥的方法的例子已在專利W0/2007/035313中公開。另一個(gè)例子，即壓縮的聚(烯丙胺)(司維拉姆)顆粒的雙藥片、 小袋或嵌條形式在美國專利申請?zhí)?011/0189121A1中公開了。
[0005]另一個(gè)用磷酸鹽綁定劑來治療血磷酸鹽過多的例子是用一交聯(lián)聚胺聚合物的微球，該微球具有優(yōu)化的選擇性綁定磷酸鹽同時(shí)最小化脂肪酸和膽汁酸的吸收的孔徑，并且以Bixalomer (Astellas/Ilypsa/Amgen)的商標(biāo)名上市，參見美國專利號7，767，768B2(2010)。
[0006]聚陽離子的司維拉姆聚合物還綁定膽汁酸且作為膽汁酸螯合劑來降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇水平并用于治療高膽固醇血癥。膽汁酸產(chǎn)自肝臟中的膽固醇的生物轉(zhuǎn)化并被胰腺分泌至作為膽汁儲存單元的膽囊。膽汁酸從膽囊進(jìn)入小腸和胃腸道，并在用于消化的酶促脂肪酶水解作用過程中作為脂肪分子的乳化作用的生物表面活性劑。因此通過螯合劑將膽汁酸從胃腸道中有效的移除能阻斷脂肪到脂肪酸的轉(zhuǎn)換，正調(diào)節(jié)膽汁酸的生物合成以及膽固醇的代謝，全面降低血衆(zhòng)膽固醇水平。參見Stedronsky, Biochim.Biophys.Acta1994，1210，255-287。一個(gè)例子來自于考來維綸鹽酸鹽，一與表氯醇交聯(lián)并和1_溴代癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化的聚(烯丙胺)鹽酸鹽，以商標(biāo)名WdChol.? (GelTex/Genzyme)上市。參見歐洲專利EP O 764，174B1。[0007]脂肪酸相對甘油三酸酯在小腸中更容易被吸收。胃腸道中的脂肪液滴到脂肪酸的較慢的轉(zhuǎn)化和通過聚陽離子多按的脂肪酸鹽的強(qiáng)靜電荷吸引的結(jié)合是抗非肥胖效果的原因，上述脂肪液滴到脂肪酸的較慢的轉(zhuǎn)化是經(jīng)由膽汁酸的隔離和移除，上述通過聚陽離子多按的脂肪酸鹽的強(qiáng)靜電荷吸引是經(jīng)由用于排泄的聚合物顆粒中的脂肪酸的封裝。
[0008]一個(gè)富勒烯籠為一個(gè)有60~92個(gè)碳原子組成的納米碳核心結(jié)構(gòu)，即C6(l、C70, C76,C78> C82, C84或c92。具有多個(gè)吸電子基的多管能團(tuán)的富勒烯籠能夠經(jīng)受伴隨富電子的親和作用的親電取代反應(yīng)，該親電取代反應(yīng)導(dǎo)致吸電子的附加基團(tuán)被各種各樣的親和物質(zhì)所替代。該反應(yīng)導(dǎo)致新富勒烯衍生物的合成。多管能團(tuán)的富勒烯的動力反應(yīng)速率依賴附加基團(tuán)的釋放能力而被顯著的改變。因此吸電子的官能團(tuán)的選擇成為促進(jìn)富勒烯交聯(lián)聚合物凝膠的合成的關(guān)鍵，因?yàn)榫酆衔锏脑黾拥姆肿恿口呄蛴谥鸩降目焖俚臏p低動力反應(yīng)速率，并使得反應(yīng)的產(chǎn)量低，時(shí)間長。在這個(gè)用途發(fā)明中，通用的環(huán)硫酸化聚富勒烯衍生物，F(xiàn)-(SO4)m和硝基聚富勒烯衍生物，F(xiàn)-(NO2)m被當(dāng)作多胺的唯一的、高反應(yīng)的三維(3D)交聯(lián)試劑，就如同聚(烯丙胺)，為了構(gòu)建聚合物凝膠的雙親和親水超分子復(fù)合物納米網(wǎng)格。舉例來說，大量的環(huán)硫酸化聚富勒烯和硝基聚富勒烯能夠被預(yù)枝接到一具有多個(gè)原位部分交聯(lián)位點(diǎn)的聚(烯丙胺)聚合物的胺基上。每個(gè)富勒烯籠上的剩余的大量吸電子的附加基團(tuán)保持各自的活性并為下一步的反應(yīng)做好準(zhǔn)備，以與各種各樣的親核試劑一在聚合物凝膠網(wǎng)格內(nèi)的枝狀納米結(jié)構(gòu)。該合成設(shè)計(jì)策略是制備本發(fā)明中作為磷酸鹽、脂肪酸和膽汁酸綁定螯合劑的有機(jī)聚富勒烯-交聯(lián)聚胺凝膠的基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的一方面是關(guān)于作為磷酸鹽、脂肪酸和膽汁酸綁定的多價(jià)螯合劑或螯合劑的雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的在預(yù)防治療和保健中的應(yīng)用以達(dá)到抗肥胖和降低LDL-膽固醇的效果。該組分包括一生物學(xué)上有效的劑量的所述交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠或其金
[0010]
【權(quán)利要求】
1.在預(yù)防治療和保健中作為磷酸鹽，脂肪酸和膽汁酸綁定多價(jià)螯合劑或螯合劑的雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠具有抗肥胖和降低LDL-膽固醇的效果的應(yīng)用，該應(yīng)用中的化合物具有下述相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式
2.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于F是一C6tl、C7tl、C76、C78、C82、C84或C92的富勒烯核心。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)E各自是E2、E3、E4或E5。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于n= 3至40且x、y和z各自是3-100。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)E各自是E3、E4或E5。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)X1各自是is-Yp-O-Yp-S-Yp-NH-Y1, -CO-O-Y1, -O-CO-Y1, -CO-NH-Y1^-CO-NY1Y2, -NH-CO-Y1、-SO2-Y1^-CHY1Y2 或-NY1Y20
7.如權(quán)利要求6所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)B-Ra-0-[Si(CH3)2-O-]卜.、C1^ooo烷基、C6_40芳香基、C7_60烷基芳香基、C7_60芳香基烷基、(C6_40芳香基乙醚)1-100>(C7-S0烷基芳香基乙醚)1-100> (C7-SO芳香基烷基乙醚)1-100 > (C1-30烷基硫代乙醚)1-1。。、(C6-40芳香基硫代乙醚)1-100、(C7-6o烷基芳香基硫代乙醚)卜.、(C7-60芳香基烷基硫代乙醚)W (C2-50烷酯)H00、(C7-6Q芳香酯)L、(C8-7Q烷基芳香酯)!-100> (C8-7Q芳香基烷酯)η00、-R-CO-O- (C1-30 烷基乙醚)ι-loo> -R-CO-O- (C6-40 芳香基乙醚)η00、-R-CO-O- (C7-60烷基芳香基乙醚)η00、-R-CO-O-(C7-6Q芳香基烷基乙醚)H00、(C4-5Q烷基尿烷)l、(C14-6Q芳香基尿烷h,、(Cltl,烷基芳香基尿烷)l、(Cltl,芳香基烷基尿烷)卜.、((:5-50烷基尿素):.、(C14-6(l芳香基尿素)L、(C1ch8c!烷基芳香基尿素)L、(C1ch8c!芳香基烷基尿素)1-100 > (C2-50烷基酰胺)1-100 > (C7-60芳香基酰胺)1-1(1(1、(Cg-70烷基芳香基酰胺)1-1(1(1、(C8,芳香基烷基酰胺)-、(C3-30烷基酸酐)L、(C8-5Q芳香基酸酐)l、(C9-6Q烷基芳香基酸酐)L、(C9-6(!芳香基烷基酸酐)l、(C2-3(|烷基羧酸酯)l、(C7-5(|芳香基羧酸酯)L、(C8-60烷基芳香基羧酸酯)L、(C8-6Q芳香基烷基羧酸酯)H00、-R1-O-CO-NH-(R2或Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-(C11-30烷基乙醚、C6-40芳香基乙醚、C7-60烷基芳香基乙醚或C7-6(l芳香基烷基乙醚)Η00、-R1-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C2-50 烷酯、C7-6(l 芳香酯、C8-70 烷基芳香酯或 C8-7Q 芳香基烷酯)-R1-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C1,烷基乙醚、C6-4Q芳香基乙醚、C7-6Q烷基芳香基乙醚或C7-6Q芳香基烷基乙醚)Htic1-CO-NH-(R2或Ar-R2-Ar) -NH-CO-O-、-R1-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C2-50 烷酯、C7-60 芳香酯、C8-70 烷基芳香酯或 C8-7(l 芳香基烷酯)Hqq-R3-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O-、-R1-NH-CO-NH- (R2 或Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-(C11-30烷基乙醚、C6-40芳香基乙醚、C7-60烷基芳香基乙醚或C7-6(l芳香基烷基乙醚)Hix1--R1-NH-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO- (C2-50 烷酯、C7-6(l 芳香酯、C8-7(l 烷基芳香酯或C8-7Q芳香基烷酯)H00、-R1-NH-CO-NH- (R2或 Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-(C11-30烷基乙醚、C6-40芳香基乙醚、C7-60烷基芳香基乙醚或 C7-6(l 芳香基烷基乙釀)1-10O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-、-R1-NH-CO-NH-(R2 或 Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-(C2-50 烷酯、C7-60 芳香酯、C8-70 烷基芳香酯或 C8-70 芳香基烷酷)Hqc1-R3-O-CO-NH-(R2 或 Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-、-R1-O-CO-NH-(R2 或Ar-R2-Ar)-NH-CO-NH-(C2-50烷基酰胺、C7,芳香基酰胺、C8,烷基芳香基酰胺或C8,芳香基烷基酰胺)HOO 或-R1-NH-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-NH- (C2-50 烷基酰胺、C7-6(l 芳香基酰胺、C8,烷基芳香基酰胺或C8,芳香基烷基酰胺)1-100 ； 其中每個(gè)R、Ra、R11- R2和R3各自是CV2tl烷基和每個(gè)Ar各自是芳香基0
8.如權(quán)利要求6所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)D各自是-SH、-NH0H、-S03H、-0503H, -C00H、-CONH2、-CO-NH-NH2、-CH (NH2) -C00H、-P (OH) 3、-PO (OH) 2、-0-P0 (OH) 2、-0-P0 (OH) -O-PO (OH)21--O-PO (O) -O-CH2CH2NH3'-配糖、-O-CH2- (CHOH) 4-CH20H、-O-CH2- (CHOH) 2-CH20H、-C6H3 (OH) 2、-N+H2Rb, -N+HRbRc 或 N+HRbRciRd ;其中每個(gè) R、RrRyRy Ra> Rb> R0和 Rd 各自是 C1,烷基和每個(gè)Ar各自是芳香基0
9.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于η為4-30且x、y和z各自是4-700
10.如權(quán)利要求9所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)E各自是E4或E50
11.如權(quán)利要求10所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)X1各自是-Y1,-O-Y1, -S-Y1，-NH-Y1, -CO-O-Y1, -O-CO-Y1, -CO-NH-Y1, -CO-NY1Y2, -NH-CO-Y1, -502-Y1, -CHY1Y2 或-NY1Yy
12.如權(quán)利要求11所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)B各自是 -Ra-0- [Si (CH3) 2-0-]1-100 Λ C6-40芳香基、C7-60烷基芳香基、C7-60芳香基烷基、(C6-40芳香 基乙醚)1-100、(C7-60烷基芳香基乙醚)1-100、(C7-60芳香基烷基乙醚)1-100、(C1,烷基硫代乙醚)κ。。、(C6_40芳香基硫代乙醚)1-1。。、(C7_6o烷基芳香基硫代乙醚)Η。。、(C7_60芳香基烷基硫代乙醚)H00、(C2-50燒酯)1-1。。、(C7-S0芳香酯)1-1oo> (C8-70烷基芳香酯)1-ιοο > (Cg-70芳香基燒酯)H。。、-R-CO-O-(Cu 烷基乙醚)H。。、-R-CO-O- (C6_40 芳香基乙醚)η。。、-R-CO-O-(C7_60烷基芳香基乙醚)η。。、-R-CO-O-(C7_6Q芳香基烷基乙醚)H。。、(C4_5Q烷基尿烷)l、(C14_6Q芳香基尿烷h,、(Cltl,烷基芳香基尿烷)L、(Cltl,芳香基烷基尿烷)L、((:5_5。烷基尿素):.、(C14_6(l芳香基尿素)L、(C1ch8c!烷基芳香基尿素)L、(C1ch8c!芳香基烷基尿素)1-100 > (C2-50烷基酰胺)1-100 > (C7-60芳香基酰胺)1-1(1(1、(Cg-70烷基芳香基酰胺)1-1(1(1、(C8,芳香基烷基酰胺)_、(C3_30烷基酸酐)L、(C8_5Q芳香基酸酐)l、(C9_6Q烷基芳香基酸酐)L、(C9_6(!芳香基烷基酸酐)l、(C2_3(|烷基羧酸酯)l、(C7_5(|芳香基羧酸酯)L、(C8-60烷基芳香基羧酸酯)L、(C8_6Q芳香基烷基羧酸酯)H。。、-R1-O-CO-NH-(R2或Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-(C1^30烷基乙醚、C6_40芳香基乙醚、C7_60烷基芳香基乙醚或C7_6(l芳香基烷基乙醚)Η。。、-R1-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C2_50 燒酯、C7_6(l 芳香酯、C8_70 烷基芳香酯或 C8_7Q 芳香基烷酯)-R1-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C1,烷基乙醚、C6_4Q芳香基乙醚、C7_6Q烷基芳香基乙醚或C7_6Q芳香基烷基乙醚)Htic1-CO-NH-(R2或Ar-R2-Ar) -NH-CO-O-、-R1-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C2_50 燒酯、C7_60 芳香酯、C8_70 烷基芳香酯或 C8_7(l 芳香基燒酯)Hqq-R3-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O-、-R1-NH-CO-NH- (R2 或Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-(C1^30烷基乙醚、C6_40芳香基乙醚、C7_60烷基芳香基乙醚或C7_6(l芳香基烷基乙醚)Η。。、-R1-NH-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO- (C2_50 燒酯、C7_6(l 芳香酯、C8_70 烷基芳香酯或 C8_7Q 芳香基烷酯)^100,-R1-NH-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C1,烷基乙醚、C6_4Q芳香基乙醚、C7,烷基芳香基乙醚或C7_6Q芳香基烷基乙醚)Htic1-CO-NH-(R2或Ar-R2-Ar)-NH-CO-O-> -R1-NH-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O- (C2_50 燒酯、C7_60 芳香酯、C8_70 烷基芳香酯或 C8_7(l 芳香基燒酯)Hqq-R3-O-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-O-> -R1-O-CO-NH- (R2 或Ar-R2-Ar)-NH-CO-NH-(C2_50烷基酰胺、C7,芳香基酰胺、C8,烷基芳香基酰胺或C8,芳香基烷基酰胺)1-100或
-R1-NH-CO-NH- (R2 或 Ar-R2-Ar) -NH-CO-NH- (C2_50 烷基酰胺、C7_6(l 芳香基酰胺、C8_7(l 烷基芳香基酰胺或C8,芳香基烷基酰胺)^100 ； 其中每個(gè)R、Ra、R1^ R2和R3各自是C1,烷基和每個(gè)Ar各自是芳香基。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于每個(gè)D各自是-SH、-NH0H、-S03H、_0S03H、-CONH2、-CO-NH-NH2、-CH (NH2) -C00H、_P (OH) 3、_P0 (OH) 2、-0_P0 (OH)2^-O-PO (OH) -0-P0 (OH)2,-0-P0 (00 -O-CH2CH2NH3、-配糖、-O-CH2- (CHOH) 4_CH20H、-O-CH2- (CHOH) 2_CH20H、-C6H3 (OH) 2、-N+H2Rb、-N+HRbRc 或 N+HRbRcRd ;其中每個(gè) R、R1^ R2> R3> Ra、Rb、R。和 Rd 各自是 C1,烷基和每個(gè) Ar各自是芳香基。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的實(shí)施包括一生物學(xué)上有效的劑量和一生物學(xué)上可接受的載體。
15.如權(quán)利要求1所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的實(shí)施是通過口服液體、藥片或膠囊。
16.如權(quán)利要求5所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于所述雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的一個(gè)組分包括一生物學(xué)上有效的劑量和一生物學(xué)上可接受的載體。
17.如權(quán)利要求5所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于所述雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的實(shí)施是通過口服液體、藥片或膠囊。
18.如權(quán)利要求10所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于所述雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的一個(gè)組分包括一生物學(xué)上有效的劑量和一生物學(xué)上可接受的載體。
19.如權(quán)利要求5所述的化合物的應(yīng)用，其特征在于所述雙親有機(jī)聚富勒烯樹狀分子交聯(lián)聚陽離子聚合物凝膠的實(shí)施 是通過口服液體、藥片或膠囊。
【文檔編號】A61P3/06GK103446179SQ201310177462
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月14日
【發(fā)明者】成立, 成民主, 林志共 申請人:成立, 成民主, 林志共