巰基煙酸類化合物的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類取代的巰基煙酸類化合物的應(yīng)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)通式如式I所示，包括其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物。藥效試驗(yàn)證明，式I所示化合物在體外能抑制肉毒毒素內(nèi)肽酶活性及破傷風(fēng)毒素內(nèi)肽酶活性，同時(shí)對(duì)肉毒毒素中毒小鼠具有明顯的保護(hù)作用?；诖?，本發(fā)明的化合物可用于制備預(yù)防和/或治療肉毒毒素暴露和/或中毒的藥物及破傷風(fēng)的藥物。(式I)。
【專利說(shuō)明】巰基煙酸類化合物的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種巰基煙酸類化合物的用途。

【背景技術(shù)】
[0002]梭菌屬細(xì)菌毒素包括肉毒神經(jīng)毒素和破傷風(fēng)毒素。破傷風(fēng)毒素由梭狀芽孢桿菌屬破傷風(fēng)梭狀桿菌在厭氧環(huán)境中產(chǎn)生，在臨床上可引起破傷風(fēng)。肉毒神經(jīng)毒素(ClostridiumBotulinum Neurotoxins,簡(jiǎn)稱肉毒毒素)是一組已知毒力最強(qiáng)的蛋白質(zhì)(包括A-G型)，主要是由梭狀芽孢桿菌屬肉毒桿菌在厭氧環(huán)境中產(chǎn)生，其靜脈注射半數(shù)致死量約為lng/kg，吸入半數(shù)致死劑量約為3ng/kg。常見(jiàn)肉毒毒素中毒主要是由于食用污染的食物、傷口感染產(chǎn)生毒素進(jìn)入體內(nèi)及嬰兒腸道中的毒素前體通過(guò)消化產(chǎn)生活性毒素而發(fā)生。此外，A型肉毒毒素已經(jīng)廣泛用于膽堿能神經(jīng)和肌肉功能障礙的臨床治療，以及應(yīng)用于美容去皺，治療使用中有可能因用藥過(guò)量、誤用濫用和(或)不良反應(yīng)而出現(xiàn)全身肉毒中毒癥狀。肉毒中毒潛伏期較短，病程發(fā)展快，病情較嚴(yán)重，病死率高。其中引起人類中毒的主要是A、B、E、F型，而A型對(duì)人的神經(jīng)毒性最強(qiáng)。目前用于肉毒中毒和破傷風(fēng)預(yù)防和治療的藥物是(型)特異性抗毒素馬血清，能對(duì)80%以上的中毒病人有效，但此類藥物存在明顯的副作用，臨床報(bào)道約9%病例出現(xiàn)血清病和過(guò)敏性反應(yīng)(Black RE，et al.Am J Med，1980，69:567-570)，嚴(yán)重限制了馬血清抗毒素的應(yīng)用，迫切需要尋找更加安全、有效的新型藥物。
[0003]破傷風(fēng)和肉毒中毒具有相似的致病過(guò)程，是由毒素的重鏈C端與神經(jīng)細(xì)胞膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，酸性環(huán)境使得其結(jié)構(gòu)重排，并促使重鏈N端進(jìn)入膜內(nèi)，同時(shí)輕鏈去折疊，二硫鍵被還原后作為鋅離子金屬酶轉(zhuǎn)入細(xì)胞，催化裂解一類胞內(nèi)底物蛋白(A、E型肉毒神經(jīng)毒素作用于突觸小體相關(guān)蛋白SNAP-25，B、D、F、G型肉毒神經(jīng)毒素及破傷風(fēng)毒素作用于突觸小泡相關(guān)膜蛋白VAMP)，從而影響乙酰膽堿的轉(zhuǎn)移，干預(yù)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，而引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹或興奮。如果對(duì)結(jié)合、轉(zhuǎn)入和催化3個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行一個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)的抑制或阻遏，可有效抑制毒素的神經(jīng)毒性。而以具有酶活性的毒素輕鏈為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)和發(fā)展催化類抑制劑成為近些年的研究熱點(diǎn)。Harry B等體外高通量篩選植物、海洋組織、真菌天然提取物對(duì)梭菌屬毒素產(chǎn)生抑制的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了 30種非亞型抑制劑，其中5種提取物可同時(shí)抑制B型、E型肉毒毒素。Smith LA等在2009年發(fā)現(xiàn)了喹啉醇衍生物CB7969312是一種潛在抑制劑，通過(guò)結(jié)合到A型肉毒毒素輕鏈活性位點(diǎn)的大疏水區(qū)口袋的Zn催化區(qū)域，有效地中和A型肉毒毒素對(duì) N2a 細(xì)胞的毒性(Roxas-Duncan, V, et al.Agents Chemother.2009,53:3478-3486 ；Pang, Y.-P.et al.PLos 0ne2009,4, e7730.)。Janda KD 等在 2010 年發(fā)現(xiàn) lomofungin 能抑制A型肉毒毒素輕鏈(Ki值6.7±0.7uM)，顯示出典型的非競(jìng)爭(zhēng)性動(dòng)力學(xué)(Eubanks, L.Μ.，et al.ACS Med.Chem.Lett.2010，1:268-272.)。這些報(bào)道的化合物對(duì)毒素輕鏈具有體外抑制作用，有些化合物在整體毒素和動(dòng)物模型水平也具有抑毒效應(yīng)，但活性仍有提升空間。另夕卜，目前報(bào)道的大多數(shù)化合物具有毒素型特異抑制活性，而交叉抑制作用還有待提高。因此有必要研究發(fā)展一類活性化合物，可以對(duì)梭菌屬神經(jīng)毒素(多型肉毒毒素和破傷風(fēng)毒素)具有更廣范圍的體外抑制和拮抗作用，而且可以在整體動(dòng)物水平體現(xiàn)出較高抗毒活性，從中研發(fā)新的治療藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一類取代的巰基煙酸類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物以及它們的混合物的應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明所提供的取代的巰基煙酸類化合物為發(fā)明人新合成的化合物，其的結(jié)構(gòu)通式如式I所示:
[0006]

【權(quán)利要求】
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物以及它們的混合物在制備下述產(chǎn)品中的應(yīng)用:1)預(yù)防和/或治療肉毒毒素暴露和/或中毒的藥物；2)肉毒毒素內(nèi)肽酶抑制劑；3)預(yù)防和/或治療破傷風(fēng)的藥物；4)破傷風(fēng)毒素內(nèi)肽酶抑制劑；
(式I) 式I中:
立地表示下述基團(tuán)中的任意一種:氫、羥基、氨基、鹵素、氰基、肼基、疊氮基、低級(jí)烷基M基、低級(jí)烷基、低級(jí)1?代烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)1?代烷氧基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)硝基烷基、酰胺基、低級(jí)酰胺基烷基、低級(jí)肼基烷基、低級(jí)疊氮基烷基、(CH2)mNR7R8、(CH2)mOR9, (CH2)mSR9, (CH2)mNR7C (O) R9、(CH2)mC(O)R9, (CH2)m0C (O) R9、O (CH2)mNR7R8、OC (O) NR7、OC (O) (CH2) m0C (0) R9 ； 或者，R1和R2與它們所連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成5或6元環(huán)； 或者，R2和R3與它們所連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成5或6元環(huán)； 或者，R3和R4與它們所連接的苯環(huán)上的碳原子一起形成5或6元環(huán)； 形成所述5或6元環(huán)的單元選自CH、CH2> O、S或NR7 ； R5、R6獨(dú)立地表示下述基團(tuán)中的任意一種:氫、羥基、氨基、鹵素、氰基、肼基、疊氮基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基和(CH2)mCOOH ； 所述R7、R8> R9獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基或環(huán)烷基； 所述m是O至3之間的整數(shù)； 所述低級(jí)烷基氨基為被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基，所述低級(jí)烷基為含I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基； 所述低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)氰基烷基、低級(jí)硝基烷基、低級(jí)酰胺基烷基、低級(jí)肼基烷基、低級(jí)疊氮基烷基中的烷基為含I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪烴基； 所述低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷氧基中的烷氧基為含I至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基; 所述低級(jí)鏈烯基為含2至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的基團(tuán)； 所述環(huán)烷基為含3至7個(gè)碳的環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述式I中，所述RpR2、R3、R4獨(dú)立地表示下述基團(tuán)中的任意一種:氫、羥基、氨基、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)鹵代烷氧基； 所述R5' R6獨(dú)立地表示:氫或(CH2)mCOOH ;所述m是O至3之間的整數(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于:所述式I所示化合物選自下述化合物中的任意一種: 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸鈉； 2-(2-(2-三氟甲氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(2,5-二溴苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)煙酸； 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(3-氯-5-甲氧基苯胺基)-2-乙?；虼?煙酸鈉； 2-(2-(2-乙氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸； 2-(2-(5-氯-2-乙氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸； 2-(2-(5-氯-2-丙氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸； 2-(2-(2-氯苯胺基)乙酰基硫代)煙酸鉀； 2-(2-(4-氯苯胺基)乙酰基硫代)煙酸鉀； 2-(2-(2，5_ 二氯苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(4-溴苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(5-氟-2-甲氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(5-甲氧基-2-氯苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(5-氯-2-甲氧基苯胺基)乙酰基硫代)異煙酸鉀； 2-(2-(2，5_ 二甲氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(苯胺基-2-乙?；虼?煙酸； 2- (2- (5-氟-2-氯苯胺基)-2-乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(4-氟苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(5-氯苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(4-三氟甲氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(2，5_ 二氟苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2- (2- (5-氯-2-節(jié)基苯胺基)乙酸基硫代)煙酸鈉； 2-(2-(3-三氟甲氧基苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(5-三氟甲氧-2-溴苯胺基)乙?；虼?煙酸鉀； 2-(2-(5-氟-2-乙氧基苯胺基)乙酰基硫代)煙酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于:所述肉毒毒素包括A型肉毒毒素、B型肉毒毒素、E型肉毒毒素和F型肉毒毒素。
5.一種肉毒毒素內(nèi)肽酶抑制劑，其活性成分為權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或它們的混合物。
6.一種破傷風(fēng)毒素內(nèi)肽酶抑制劑，其活性成分為權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或它們的混合物。
7.一種預(yù)防和/或治療肉毒毒素暴露和/或中毒的藥物，其活性成分為權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或它們的混合物。
8.一種預(yù)防和/或治療肉毒毒素暴露和/或中毒的藥物制劑，其包括權(quán)利要求7所述的藥物。
9.一種預(yù)防和/或治療破傷風(fēng)的藥物，其活性成分為權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑合物或它們的混合物。
10.一種預(yù)防和/或治療破傷風(fēng)的藥物制劑，其包括權(quán)利要求9所述的藥物。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK104161757SQ201310187415
【公開(kāi)日】2014年11月26日 申請(qǐng)日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】王慧, 張萬(wàn)年, 李濤, 繆震元, 王琴, 吳岳林, 羅森, 盛春泉, 劉雄, 姚建忠 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所, 中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)