專利名稱：一種增加胰島素敏感性的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種增加胰島素敏感性的藥物
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes)是多種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝素亂綜合征，臨床上以聞血糖為主要特點(diǎn)。我國目前糖尿病的總體患病率已達(dá)9.7%。同期糖尿病前期的患病率高達(dá)15.5%。根據(jù)調(diào)查結(jié)果所做出的推算顯示我國總糖尿病患病人數(shù)達(dá)9千2百萬以上，糖尿病前期人數(shù)達(dá)I億4千8百萬以上。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter4,GLUT4)是胰島素敏感靶組織的主要胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它的表達(dá)和功能的改變可能涉及肌肉和脂肪細(xì)胞胰島素抵抗。大量研究已證明2型糖尿病的主要病理生理特征是胰島素抵抗(insulin resistance,IR)，其主要病理改變之一是指脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)通路受損致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4轉(zhuǎn)位障礙。因此對(duì)GLUT4的研究成為目前糖尿病發(fā)病機(jī)制研究的一個(gè)熱點(diǎn)。目前已知對(duì)GLUT4表達(dá)的調(diào)節(jié)不僅在轉(zhuǎn)錄水平，而且也存在于轉(zhuǎn)錄后水平。在體內(nèi)調(diào)節(jié)GLUT4基因表達(dá)的具體分子機(jī)制還不清楚，主要有生理、病理變化以及藥物均可影響其表達(dá)水平。生理及病理性因素對(duì)GLUT4的調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可下調(diào)大鼠白色脂肪組織的GLUT4水平，并明顯抑制受胰島素調(diào)控的脂肪細(xì)胞GLUT4的轉(zhuǎn)位及對(duì)葡萄糖的攝取，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下脂肪細(xì)胞和骨骼肌中GLUT4的含量，促進(jìn)脂肪細(xì)胞和肌肉組織對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用，從而改善糖耐量異常和胰島素抵抗。有報(bào)道病理性破壞小鼠肌肉中GLUT4基因，這些小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，并且早期就導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗和葡萄糖耐量減退，而內(nèi)源性增加GLUT4的表達(dá)可改善db/db鼠糖尿病血糖情況。過度表達(dá)GLUT4蛋白的小鼠在進(jìn)食時(shí)將顯著增加葡萄糖攝取和利用。另外，有很多藥物對(duì)GLUT4基因的表達(dá)有調(diào)控 作用，目前研究比較多的有胰島素、胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物及TNFa等。研究發(fā)現(xiàn)，鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病和長期禁食等導(dǎo)致胰島素相對(duì)缺乏的狀態(tài)下，GLUT4mRNA的表達(dá)顯著下調(diào)。胰島素刺激下GLUT4由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，血胰島素處于低水平，絕大部分GLUT4位于胞漿內(nèi)，此時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)吸收減少；當(dāng)進(jìn)餐后，血糖升高，胰島B細(xì)胞釋放胰島素增加，胰島素作用于脂肪細(xì)胞和肌細(xì)胞上的胰島素受體，通過受體后信使與膜通道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，使GLUT4重新分布于細(xì)胞表面，促進(jìn)細(xì)胞吸收和利用葡萄糖，從而降低血糖水平。胰島素引起的糖攝取增加主要是通過刺激兩個(gè)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行的，一條是作用于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)引起 GLUT4 轉(zhuǎn)位，另一條是通過促進(jìn) P38MAPK(p38mitogen_activated proteinkinase)磷酸化從而激活GLUT4活性[2]。胰島素對(duì)GLUT4轉(zhuǎn)位過程的影響是可逆的，當(dāng)胰島素和受體結(jié)合解離后，GLUT4回到細(xì)胞內(nèi)特定的囊泡中。胰島素通過調(diào)節(jié)GLUT4轉(zhuǎn)位的速率，使GLUT4在細(xì)胞中重新分布，從而改變葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速率。研究還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用胰島素治療后，糖尿病大鼠和糖尿病患者外周組織中GLUT4低水平表達(dá)得以恢復(fù)，且胰島素促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)GLUT4轉(zhuǎn)位和提高其活性，但長時(shí)間或高濃度的胰島素會(huì)抑制GLUT4的表達(dá)。
曲格列酮(Troglitazone)可改善TNF a對(duì)脂肪細(xì)胞INS信號(hào)通路的抑制作用，解除TNFa對(duì)GLUT4的下調(diào)作用，并可使外周組織的葡萄糖利用率恢復(fù)正常。在L6肌細(xì)胞中曲格列酮促進(jìn)GLUT4的轉(zhuǎn)位，但是曲格列酮對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子的直接作用還不明確。有離體研究表明:羅格列酮(Rosiglitazone)可增加鼠心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)以及GLUT4的表達(dá)。吡格列酮(Pioglitazone)能抑制脂肪組織及骨骼肌中TNF-a和IL_6水平，并促進(jìn)GLUT4的表達(dá)，提高機(jī)體外周組織對(duì)胰島素敏感性。另外也有大量研究報(bào)道，格列美脲在離體培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞和肌肉中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用。格列美脲可激活細(xì)胞內(nèi)特異的蛋白磷酸化酶而促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(GLUT4)的轉(zhuǎn)位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3活性,從而促進(jìn)外周組織的葡萄糖利用。腫瘤壞死因子(tumor necrosisfactor, TNF a)在肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和糖尿病中起重要作用，并且與血清胰島素水平、葡萄糖代謝以及脂代謝密切相關(guān)。在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中，胰島素抵抗是重要環(huán)節(jié)，主要病因之一是脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)通路障礙致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT4轉(zhuǎn)位障礙。因此GLUT4成為2型糖尿病發(fā)病的一個(gè)重要侯選基因。國內(nèi)外已有研究發(fā)現(xiàn)該基因的兩種突變方式:夕卜顯子4a內(nèi)AAC-AAT (Asn130)的無義突變和外顯子9內(nèi)GTC—ATC(Val-1le383)的錯(cuò)義突變。許多研究發(fā)現(xiàn)，代謝異常尤其是與胰島素抵抗有關(guān)的糖代謝異?？捎绊慓LUT4基因的表達(dá)。在鏈脲佐菌素(STZ)注射所致的高血糖低血清胰島素糖尿病大鼠中，其脂肪細(xì)胞中GLUT4mRNA和蛋白含量顯著下降，在胰島素作用下葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)較正常對(duì)照組大鼠減少60%。說明脂肪細(xì)胞中GLUT4含量的減少可能是由于GLUT4基因轉(zhuǎn)錄障礙所致。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型研究證明GLUT4是胰島素介導(dǎo)葡萄糖攝取的主要效應(yīng)分子。過度表達(dá)GLUT4基因，尤其是在骨骼肌和脂肪組織過度表達(dá)的小鼠提高胰島素敏感性和促進(jìn)外周葡萄糖的利用。高水平的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子可以提高遺傳糖尿病和糖尿病動(dòng)物模型的胰島素敏感性。因此，GLUT4基因的表達(dá)增加是臨床治療胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的一種分子機(jī)制。綜上所述，脂肪細(xì)胞GLUT4含量降低，尤其是細(xì)胞外膜GLUT4表達(dá)水平的下降，可直接影響細(xì)胞對(duì)葡萄糖 的攝取和利用，并可誘導(dǎo)肝臟、肌肉和脂肪組織胰島素抵抗，從而降低機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性。多種致糖尿病因素和治療糖尿病的方法是通過影響組織的GLUT4起作用的。因此，有關(guān)GLUT4與胰島素抵抗和糖尿病之間的研究對(duì)于治療和預(yù)防糖尿病具有重要意義，同時(shí)也將為糖尿病的防治提供更新的策略。中醫(yī)認(rèn)為，采用的是控制飲食、調(diào)攝情志、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、藥物調(diào)理等綜合治療方法。但由于人們對(duì)中醫(yī)治療糖尿病的狀況不太解，或許由于某些不實(shí)廣告的誤導(dǎo)，使部分患者對(duì)中醫(yī)治療糖尿病的期望值太高，以致放棄正規(guī)治療，去尋求仙方神藥，影響了病情的控制，甚至危及生命。仙鶴草:性味苦、澀、微溫。效用:收斂、止血、降血糖、止咳等。地骨皮:性味甘、淡、寒。效用:清熱、涼血、瀉肝火。枸杞子:性味甘、平。效用:滋補(bǔ)肝腎。本專利所申請(qǐng)的藥物是以純天然植物仙鶴草，地骨皮，枸杞子，黃芪，人參混合加工提煉而成的一種增加胰島素敏感性的藥物，對(duì)由GLUT4異常(胰島素抵抗)引起的糖尿病有特殊的療效，可上調(diào)GLUT4的表達(dá)。其中，所述的仙鶴草占所述的藥物的總重量的百分比在17.3% -25.6% ;所述的地骨皮占所述的藥物的總重量的百分比在23.5% -26.5%之間，所述的枸杞子占所述的藥物的總重量的百分比在21.2% -24.3%之間，所述的黃芪占所述的藥物的總重量的百分比在18.2% -23.3%之間，所述的人參占所述的藥物的總重量的百分比在19.8% -25.3%之間。

發(fā)明內(nèi)容
I本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種增加胰島素敏感性的藥物，含5味中藥。2本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題還在于:提供一種增加胰島素敏感性的藥物。3該藥物能有效治療糖尿病而無任何副作用。


附圖1顯示了本專利所申請(qǐng)的對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4有上調(diào)作用的藥物有降低糖尿病大鼠脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4含量的作用，圖中a為正常組，b組，c組，d組，e組，f組，g組和h組為糖尿病空 白對(duì)照組和不同用藥組。a.正?？瞻讓?duì)照b.糖尿病空白對(duì)照c.糖尿病用本專利所申請(qǐng)的對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4有上調(diào)作用的藥物d.糖尿病單用仙鶴草e.糖尿病單用地骨皮f.糖尿病單用枸杞子g.糖尿病單用黃芪h.糖尿病單用人參附圖2顯示了本專利所申請(qǐng)的對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4有上調(diào)作用的藥物有降低對(duì)糖尿病大鼠血糖的作用，圖中a為正常組，b組，c組，d組，e組，f組，g組和h組為糖尿病空白對(duì)照組和不同用藥組。1.正常空白對(duì)照j.糖尿病空白對(duì)照k.糖尿病用本專利所申請(qǐng)的對(duì)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4有上調(diào)作用的藥物1.糖尿病單用仙鶴草m.糖尿病單用地骨皮n.糖尿病單用枸杞子0.糖尿病單用黃芪p.糖尿病單用人參。
權(quán)利要求
1.一種增加胰島素敏感性的藥物，其特征在于:所述的這種藥物由仙鶴草，地骨皮，枸杞子，黃芪，人參組成，其中，所述的仙鶴草占所述的藥物的總重量的百分比在.17.3% -25.6% ;所述的地骨皮占所述的藥物的總重量的百分比在23.5% -26.5%之間，所述的枸杞子占所述的藥物的總重量的百分比在21.2% -24.3%之間，所述的黃芪占所述的藥物的總重量的百分比在18.2% -23.3%之間，所述的人參占所述的藥物的總重量的百分比在1 9.8% -25.3%之間。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種增加胰島素敏感性的藥物，其特征在于所述的這種藥物的組成及各味藥占所述的藥物的總重量的百分比范圍為，仙鶴草(17.3％-25.6％)，地骨皮(23.5％-26.5％)，枸杞子(21.2％-24.3％)，黃芪(18.2％-23.3％)，人參(19.8％-25.3％)。所述的這種藥物的制備方法采用常用的制備方法，將其粉碎，混合，制成散劑或者其它任何一種藥劑學(xué)上的劑型。實(shí)驗(yàn)表明，這種增加胰島素敏感性的藥物能有效的上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的含量，能有效地降低糖尿病大鼠的血糖水平。
文檔編號(hào)A61K36/815GK103223057SQ20131018743
公開日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月20日
發(fā)明者步世忠, 王欽文, 毛玉山, 黃勤 申請(qǐng)人:寧波大學(xué)