一種治療急性腎衰竭的藥物的制作方法
【專利摘要】一種治療急性腎衰竭的藥物，包括下述組分：阿托伐他汀鈣、黃芪當(dāng)歸合劑和輔料，所述輔料包括微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。該發(fā)明提出的治療急性腎衰竭的藥物用于急性腎衰抗炎，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而終止急性腎衰向慢性腎衰進(jìn)展。
【專利說明】一種治療急性腎衰竭的藥物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥劑，尤其涉及一種治療急性腎衰竭的藥物。

【背景技術(shù)】
[0002]治療急性腎衰竭的主要藥物為利尿、抗感染藥物和營養(yǎng)支持藥物，實驗研究證明急性腎衰過程中出現(xiàn)的氧化應(yīng)急損傷，不及時抑制可導(dǎo)致急性腎衰向慢性腎衰演變，并最終導(dǎo)致腎臟功能的喪失，目前市面上用于在急性腎衰期抑制炎癥和氧化應(yīng)激的藥物效果不佳。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種治療急性腎衰竭的藥物，該發(fā)明提出的治療急性腎衰竭的藥物可以及時抑制病情發(fā)展，并且效果較佳。
[0004]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是:
[0005]一種治療急性腎衰竭的藥物，包括下述組分:阿托伐他汀鈣、黃芪當(dāng)歸合劑和輔料，所述輔料包括微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
[0006]優(yōu)選地，包括下述重量配比的組分:阿托伐他汀鈣10?30份，黃芪當(dāng)歸合劑40?60份，輔料10?30份。
[0007]進(jìn)一步地，包括下述重量配比的組分:阿托伐他汀鈣20?30份，黃芪當(dāng)歸合劑45?55份，輔料20?30份。
[0008]更進(jìn)一步的，所述輔料包括如下重量配比的組分:微晶纖維素3?5份，碳酸鈣3?5份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15?20份，硬脂酸鎂0.5?2份。
[0009]優(yōu)選地，包括下述重量配比的組分:阿托伐他汀鈣25份，黃芪當(dāng)歸合劑50份，微晶纖維素4份，碳酸鈣4份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份，硬脂酸鎂I份。
[0010]優(yōu)選地，所述黃芪當(dāng)歸合劑中黃芪與當(dāng)歸的重量比為1.5:1?2:1。
[0011]一種治療急性腎衰竭的藥物的制備方法，包括以下步驟:
[0012]a)黃芪當(dāng)歸合劑的制備:取黃芪、當(dāng)歸兩味中藥，再加入所述黃芪和當(dāng)歸總重量6?8倍量的水浸泡40?100分鐘，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾得藥液I和藥渣1，所述藥液I備用，所述藥渣I中加入所述藥渣I總重量4?6倍量的水，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾得藥液2 ;將藥液I和藥液2混合經(jīng)減壓濃縮至粉狀，即得黃芪當(dāng)歸合劑；
[0013]b)治療急性腎衰竭的藥物的制備:首先將所述微晶纖維素、所述碳酸鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，添加所述阿托伐他汀鈣，混合均勻，其次加入黃芪當(dāng)歸合劑，混合均勻，混合30分鐘，最后添加所述硬脂酸鎂，混合均勻，即制得治療急性腎衰竭的藥物。
[0014]優(yōu)選地，所述藥物形狀是膠囊劑、片狀或顆粒狀。
[0015]優(yōu)選地，所述黃芪當(dāng)歸合劑的制備方法為取黃芪、當(dāng)歸兩味中藥，隔水蒸4?10小時，減壓濃縮至粉狀。
[0016]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明提出的治療急性腎衰竭的藥物選取阿托伐他汀和黃芪當(dāng)歸合劑合用可顯著改善腎內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制炎性細(xì)胞遷移，減少炎癥因子分泌；其用于急性腎衰抗炎，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而終止急性腎衰向慢性腎衰進(jìn)展。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實施例，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動性的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。
[0018]圖1為本發(fā)明對比例3中正常對照組經(jīng)過HE染色腎臟圖；
[0019]圖2為本發(fā)明對比例3中急性腎衰組經(jīng)過HE染色腎臟圖；
[0020]圖3為本發(fā)明對比例3中急性腎衰+給藥組經(jīng)過HE染色腎臟圖；
[0021]圖4為本發(fā)明對比例3中正常對照組炎性因子染色圖；
[0022]圖5為本發(fā)明對比例3中急性腎衰組炎性因子染色圖；
[0023]圖6為本發(fā)明對比例3中急性腎衰+給藥組炎性因子染色圖；
[0024]圖7為本發(fā)明對比例3中藥物毒性檢測中正常對照組肝臟病理圖；
[0025]圖8為本發(fā)明對比例3中藥物毒性檢測中急性腎衰組肝臟病理圖；
[0026]圖9為本發(fā)明對比例3中藥物毒性檢測中急性腎衰+給藥組肝臟病理圖；
[0027]圖10為本發(fā)明對比例3中藥物安全性檢測中肝臟病理圖。

【具體實施方式】
[0028]本發(fā)明所述的實例是對本發(fā)明的說明而不能限制本發(fā)明，在與本發(fā)明相當(dāng)?shù)暮x和范圍內(nèi)的任何改變和調(diào)整，都應(yīng)認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0029]下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0030]實施例1
[0031]一種治療急性腎衰竭的藥物的制備方法，包括以下步驟:
[0032]a)黃芪當(dāng)歸合劑的制備:取黃芪、當(dāng)歸兩味中藥，再加入黃芪和當(dāng)歸總重量6?8倍量的水浸泡40?100分鐘，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾得藥液I和藥渣1，藥液I備用，藥渣I中加入藥渣I總重量4?6倍量的水，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾得藥液2 ;將藥液I和藥液2混合經(jīng)減壓濃縮至粉狀，即得黃芪當(dāng)歸合劑；
[0033]b)治療急性腎衰竭的藥物的制備:首先將所述微晶纖維素、所述碳酸鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，添加所述阿托伐他汀鈣，混合均勻，其次加入黃芪當(dāng)歸合劑，混合均勻，混合30分鐘，最后添加所述硬脂酸鎂，混合均勻，即制得治療急性腎衰竭的藥物。
[0034]阿托伐他汀鈣與黃芪當(dāng)歸合劑兩種藥物混合是基于中西醫(yī)結(jié)合的原理，阿托伐他汀鈣目前在臨床上主要用于降血脂的治療，應(yīng)用范圍是高血壓、冠心病和高血脂癥的治療。將黃芪當(dāng)歸合劑與阿托伐他汀聯(lián)合使用可明顯改善急性腎功能衰竭癥狀，且阿托伐他汀和黃芪當(dāng)歸合用可顯著改善腎內(nèi)炎癥反應(yīng)，抑制炎性細(xì)胞遷移，減少炎癥因子分泌。黃芪當(dāng)歸合劑在本發(fā)明中藥物的作用是補氣運血。
[0035]在本實施例，步驟a中取黃芪與當(dāng)歸重量比為1.5:1的兩味中藥，再加入黃芪和當(dāng)歸總重量7倍量的水浸泡60分鐘，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾的藥液I和藥渣1，藥液I備用；在藥渣I中加入藥渣I總重量4?6倍量的水，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾得藥液2，將藥渣I重復(fù)過濾是為了將藥渣I中有用的黃芪和當(dāng)歸達(dá)到最大程度地利用，將藥液I和藥液2混合經(jīng)減壓濃縮至粉狀，過80目的篩，其出粉率為1: 200?1:400，在本實施例中選擇出粉率為1:300 (混合減壓濃縮的具體工藝流程)即得黃芪當(dāng)歸合劑，在實際應(yīng)用中可根據(jù)實際需要調(diào)整黃芪和當(dāng)歸的重量。在本發(fā)明中出粉率主要影響成本，用低于80目的篩，會提高出粉率但會增大藥粉顆粒，降低藥物性能，增大后續(xù)的混合難度。
[0036]在本實施例中選用的輔料為微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，在本發(fā)明中，微晶纖維素可以用淀粉或者糊精替代，其作用是使藥物可以適當(dāng)粘合，并具備加速崩解的作用，碳酸鈣可用硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、微晶硅膠或滑石粉替代，其作用是中和胃酸，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉可用甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素鈉替代，其作用是使藥物迅速崩解，硬脂酸鎂可用聚乙二醇或氫化植物油替代，其作用是用作潤滑劑、抗粘劑、助流劑，特別適宜油類、浸膏類藥物的制粒，制成的顆粒具有很好的流動性和可壓性。
[0037]步驟b中將微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過60目，硬脂酸鎂過80目，避光狀態(tài)下，阿托伐他汀鈣過80目。
[0038]將微晶纖維素3份，碳酸鈣3份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15份，混合均勻，添加阿托伐他汀鈣10份，混合均勻，加入黃芪當(dāng)歸合劑40份，混合均勻，混合30分鐘，添加硬脂酸鎂
0.5份，混合均勻，取樣，制成膠囊劑。本發(fā)明所提出的藥物還可制成片狀或顆粒狀，其制作方法是常規(guī)藥品的制作方法，在此不做贅述。
[0039]實施例2
[0040]與實施例1相同，不同之處在于:
[0041]步驟a中黃芪與當(dāng)歸重量比為1.8:1制得黃芪當(dāng)歸合劑。
[0042]實施例3
[0043]與實施例1相同，不同之處在于:
[0044]步驟a中黃芪與當(dāng)歸重量比為2:1制得黃芪當(dāng)歸合劑。
[0045]實施例4
[0046]與實施2相同，不同之處在于:
[0047]微晶纖維素4份，碳酸鈣4份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份，阿托伐他汀鈣25份，黃芪當(dāng)歸合劑50份，硬脂酸鎂I份。
[0048]實施例5
[0049]與實施2相同，不同之處在于:
[0050]微晶纖維素5份，碳酸鈣5份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20份，阿托伐他汀鈣30份，黃芪當(dāng)歸合劑60份，硬脂酸鎂2份。
[0051]實施例6
[0052]與實施4相同，不同之處在于:
[0053]微晶纖維素4份，碳酸鈣4份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份，阿托伐他汀鈣20份，黃芪當(dāng)歸合劑45份，硬脂酸鎂I份。
[0054]實施例7
[0055]與實施4相同，不同之處在于:
[0056]微晶纖維素4份，碳酸鈣4份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份，阿托伐他汀鈣25份，黃芪當(dāng)歸合劑55份，硬脂酸鎂I份。
[0057]對比例I
[0058]對實施例1-7制得治療急性腎衰竭的藥物，由于實施例1、實施例2、實施例3、實施例6和實施例7從醫(yī)學(xué)角度，改變了黃芪當(dāng)歸合劑與阿托伐他汀鈣的比例，不能有效實現(xiàn)藥物的生物治療功能，而阿托伐他汀用量過大，會損傷身體，特別是胃腸不適和肝臟損傷；實施例5輔料體積過大，使藥物重量變大，不利于服用，因此實施例4為最佳實施例，其可使藥物效用，藥物的生物利用度最大化。在本發(fā)明中，黃芪與當(dāng)歸質(zhì)量比為1.5:1?2:1其藥物效用均很強。
[0059]對比例2
[0060]對最佳實施例4制得膠囊藥物作如下測定:
[0061]1、藥物溶出度的測定方法
[0062]根據(jù)中國藥典2010年版二部附錄X C第二法，其符合中華人民共和國藥典2010
年版二部附錄X c第二法規(guī)定。
[0063]2、細(xì)菌含量的測定方法，其符合中華人民共和國藥典1995年版一部附錄X III E規(guī)定。
[0064]實施例4制得每粒膠囊藥物規(guī)格20mg，其中實施例4為最佳實施例，其有效成分為阿托伐他汀鈣5mg，黃芪當(dāng)歸10mg，其余為輔料，包括微晶纖維素，碳酸鈣，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂。
[0065]取實施例4制得藥物10g，加pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液至100ml，用勻漿儀或其他有效方法混勻，作為供試液。必要時可加適量的無菌聚山梨酯80，并置水浴45°C適當(dāng)加溫使供試品分散均勻。
[0066]驗證用菌株:
[0067]細(xì)菌計數(shù)方法驗證用菌株:大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽桿菌；霉菌及酵母菌計數(shù)方法驗證:白色念珠菌、黑曲霉菌。取培養(yǎng)物用無菌0.9%氯化鈉溶液稀釋成含50?100cfu/ml的菌液。
[0068]驗證試驗獨立進(jìn)行3次平行試驗，分別計算各次試驗菌的回收率。共分為4個組:實驗組，菌液組，稀釋劑對照組，供試品對照組。
[0069]試驗組:平皿計數(shù),取試驗用的1:10供試液Iml和50?10cfu試驗菌,分別注入平皿中，立即傾注瓊脂培養(yǎng)基，每株試驗菌平行制備兩個平皿。
[0070]菌液組:取菌液Iml注入平皿中，傾注瓊脂培養(yǎng)基，每株試驗菌平行制備2個平皿，按平皿法測定其菌數(shù)。
[0071 ] 供試品對照組:取1:10供試液Iml注入平皿中，傾注瓊脂培養(yǎng)基，平行制備2個平皿。
[0072]結(jié)果判斷三次平行試驗各個試驗菌的回收率均不低于70%，按照常規(guī)測定法測定供試品的細(xì)菌、霉菌以及酵母菌數(shù)。
[0073]3、含量均勻度的測定方法
[0074]取制得膠囊I粒，置50ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(取0.25mol/L磷酸鈉溶液IlOml和0.5mol/L磷酸氫二鈉溶液220ml，用水稀釋至1000ml，搖勻)適量，磷酸鹽緩沖液pH為11.0，超聲使崩解，加乙醇10ml，超聲處理15分鐘，放冷，加磷酸鹽緩沖液(pHll.0)稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，制成每1ml中約含20ug的溶液，照含量測定項下的方法測定含量，其符合規(guī)定中華人民共和國藥典2010年版二部附錄X E0
[0075]4、釋放度的測定方法
[0076]取制得膠囊I粒，照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X D第二法)，采用溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)裝置，其符合中國藥典2010年版二部附錄X D第二法規(guī)定。
[0077]5、耐酸力的測定方法
[0078]取實施例4制得膠囊I粒，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第一法)，以氯化鈉的鹽酸溶液(取氯化鈉lg，加鹽酸3.5ml，加水至500ml) 500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)120分鐘時，取下轉(zhuǎn)籃，用水洗轉(zhuǎn)籃內(nèi)顆粒至洗液呈中性，用少量磷酸鹽緩沖液(pHll.0)(取0.25mol/L磷酸鈉溶液110ml，加0.5mol/L磷酸氫二鈉溶液220ml，用水稀釋至1000ml，混勻)將顆粒轉(zhuǎn)移至10ml棕色量瓶中，照含量測定項下方法，自“加乙醇20ml”起，依法測定，按外標(biāo)法以峰面積計算，6粒中每粒含量不得少于標(biāo)示量的90% ;如有I~2粒小于標(biāo)示量的90%,平均含量不得少于標(biāo)示量的90%。
[0079]6、高效液相色譜法測定
[0080]系統(tǒng)適用性試驗色譜條件用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.6)-乙腈(75:25)為流動相，檢測波長247nm。理論板數(shù)按阿托伐他汀峰計算應(yīng)不低于2000。
[0081]取實施例4制得內(nèi)容物20粒，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于阿托伐他汀20mg)置10ml量瓶中，加乙醇20ml與磷酸鹽緩沖液(pHll.0)(取0.25mol/L磷酸鈉溶液IlOml和0.5mol/L磷酸氫二鈉溶液220ml，用水稀釋至1000ml，混勻)約60ml，超聲使溶解，加磷酸鹽緩沖液(pHll.0)稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿托伐他汀對照品約20mg，精密稱定，置10ml量瓶中，自“加乙醇20ml與磷酸鹽緩沖液(pHll.0)約60ml”起，同法測定。其符合中國藥典2010年版二部附錄V D規(guī)定。
[0082]對比例3
[0083]1、藥物有效性試驗
[0084]具體操作步驟為:選取30只成年SD雄鼠，體重200_250g，分為三組，分別為正常對照組、急性腎衰組、急性腎衰+給藥組。術(shù)前12小時禁食不禁水。急性腎衰模型建立，腹腔麻醉后，割除左腎，分離右腎動脈，夾閉45分鐘后松解，關(guān)閉腹腔。急性腎衰模型建立后對加藥組進(jìn)行給藥處理，給藥途徑為灌胃。給藥劑量20mg/kg，取實施例4制得藥物做試驗。模型成功后24小時觀察腎臟指標(biāo)。包括血肌酐，尿素氮，腎臟病理組化。表1為血肌酐和尿素氮的試驗前后結(jié)果對照表，詳見表1。
[0085]表1
[0086]

【權(quán)利要求】
1.一種治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于，包括下述組分:阿托伐他汀鈣、黃芪當(dāng)歸合劑和輔料，所述輔料包括微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。
2.如權(quán)利要求1所述的治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于，包括下述重量配比的組分:阿托伐他汀鈣10?30份，黃芪當(dāng)歸合劑40?60份，輔料10?30份。
3.如權(quán)利要求2所述的治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于，包括下述重量配比的組分:阿托伐他汀鈣20?30份，黃芪當(dāng)歸合劑45?55份，輔料20?30份。
4.如權(quán)利要求3所述的治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于，所述輔料包括如下重量配比的組分:微晶纖維素3?5份，碳酸鈣3?5份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15?20份，硬脂酸鎂0.5?2份。
5.如權(quán)利要求4所述的治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于，包括下述重量配比的組分:阿托伐他汀鈣25份，黃芪當(dāng)歸合劑50份，微晶纖維素4份，碳酸鈣4份，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16份，硬脂酸鎂I份。
6.如權(quán)利要求1所述的治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于:所述黃芪當(dāng)歸合劑中黃芪與當(dāng)歸的重量比為1.5:1?2:1。
7.—種如權(quán)利要求1?6任一項所述的治療急性腎衰竭的藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a)黃芪當(dāng)歸合劑的制備:取黃芪、當(dāng)歸兩味中藥，再加入所述黃芪和當(dāng)歸總重量6?8倍量的水浸泡40?100分鐘，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾得藥液I和藥渣1，所述藥液I備用，所述藥渣I中加入所述藥渣I總重量4?6倍量的水，加熱至沸騰后30?40分鐘，過濾得藥液2 ;將藥液I和藥液2混合經(jīng)減壓濃縮至粉狀，即得黃芪當(dāng)歸合劑； b)治療急性腎衰竭的藥物的制備:首先將所述微晶纖維素、所述碳酸鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，添加所述阿托伐他汀鈣，混合均勻，其次加入黃芪當(dāng)歸合劑，混合均勻，混合30分鐘，最后添加硬脂酸鎂，混合均勻，即制得治療急性腎衰竭的藥物。
8.如權(quán)利要求7所述的治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于:所述藥物形狀是膠囊劑、片狀或顆粒狀。
9.如權(quán)利要求7所述的治療急性腎衰竭的藥物，其特征在于:所述黃芪當(dāng)歸合劑的制備方法為取黃芪、當(dāng)歸兩味中藥，隔水蒸4?10小時，減壓濃縮至粉狀。
【文檔編號】A61K31/40GK104173420SQ201310188003
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月20日
【發(fā)明者】雷文靜 申請人:廣州諾氏劉生物科技有限公司