糠酸莫米松、腎上腺素e2-受體激動(dòng)劑分別包裝并在一個(gè)吸入裝置同時(shí)使用的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是糠酸莫米松、腎上腺素e2-受體激動(dòng)劑分別包裝并在一個(gè)吸入裝置同時(shí)使用的干粉吸入藥物組合物。
【專利說明】糠酸莫米松、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑分別包裝并在一個(gè) 吸入裝置同時(shí)使用的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是糠酸莫米松、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑分別包裝并在一個(gè)吸入裝置同時(shí)使用的干粉吸入藥物組合物。

【背景技術(shù)】：
[0002] 哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻 塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成； 而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們認(rèn)識(shí)到，只 有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。治療哮喘 等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：（1) β 2-受體激動(dòng)劑，（2)黃嘌呤類藥物，（3)抗膽堿 藥，（4)糖皮質(zhì)激素，（5)抗過敏藥。中國(guó)文獻(xiàn)"吸入性激素藥代學(xué)和藥效學(xué)"（王長(zhǎng)征，實(shí)用 醫(yī)院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類激素（ICS)已經(jīng)成為哮喘長(zhǎng) 期治療的一線藥物，如環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻(xiàn)還指出， 理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方 面已有巨大的進(jìn)步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長(zhǎng)期大劑量使用ICS仍會(huì)出 現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，而且單獨(dú)使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量）還不能 有效地控制多數(shù)中重度哮喘。
[0003] 目前治療哮喘等肺部疾病的藥物常見的是糖皮質(zhì)激素與腎上腺素 β 2-受體激動(dòng) 劑的復(fù)方藥物，如布地奈德福莫特羅粉吸入劑、沙美特羅丙酸氟替卡松粉吸入劑、環(huán)索奈德 福莫特羅粉吸入劑等，該類復(fù)方藥物在治療中取得了極好的療效，與糖皮質(zhì)激素或腎上腺 素 β 2-受體激動(dòng)劑單方藥物相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)。
[0004] 但是糖皮質(zhì)激素與腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑的粉粒學(xué)特性不同、使用劑量也存 在較大的不同，而在輔料存在下，上述情況更加復(fù)雜。例如在生產(chǎn)中灌裝至同一個(gè)容器中的 過程中由于粉粒學(xué)特性不同保持較高的均勻度，存在較大的難度。


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 為了保證復(fù)方藥物的均勻度，同時(shí)保留復(fù)方藥物的療效，我們發(fā)現(xiàn)復(fù)方干粉吸入 藥物組合物的不同活性成分分別包裝并在一個(gè)吸入裝置同時(shí)使用的過程中，藥物依然能產(chǎn) 生同樣的作用，提供更好的藥物均勻度，，同時(shí)意外地發(fā)現(xiàn)這種方式在生產(chǎn)和儲(chǔ)存中能更好 的保證藥物排空率，而藥物的穩(wěn)定性也有所提高。
[0006] 本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案。
[0007] -種由糠酸莫米松、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑、一種或幾種適用于吸入給藥的藥 用輔料組成的復(fù)方干粉吸入藥物組合物，其特征在于糠酸莫米松、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng) 劑及其相應(yīng)的藥物輔料分別隔離包裝，并存儲(chǔ)在一個(gè)吸入裝置中。
[0008] 上述藥物組合物，其特征在于所述腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑為沙丁胺醇、特布他 林、非諾特羅、丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、齊帕特羅、馬布特羅、西布特羅、溴 布特羅、阿福特羅、茚達(dá)特羅及其可藥用鹽中的一種或幾種；優(yōu)選硫酸沙丁胺醇、硫酸特布 他林、酒石酸阿福特羅、富馬酸福莫特羅、昔萘酸沙美特羅、馬來酸茚達(dá)特羅中的一種；更優(yōu) 選富馬酸福莫特羅。
[0009] 上述藥物組合物，其特征在于所述活性成分的糠酸莫米松和腎上腺素 β 2-受體 激動(dòng)劑為微粉，微粉的粒徑為〇. 5?10 μ m。
[0010] 上述藥物組合物，其特征在于所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體的粒 徑為20?60 μ m，優(yōu)選粒徑為30?60 μ m。載體是糖類載體、氨基酸、卵磷酯或磷脂酰膽堿 中的一種或幾種。所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸。所述糖類為單糖、二糖、或其衍生 糖的一種或幾種，衍生糖是指糖分子上至少一個(gè)羥基被包含至多20個(gè)碳原子的直鏈或支 鏈烴鏈取代。所述單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖。所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳 糖、蔗糖。所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖 酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。優(yōu)選載體為乳糖，所述的乳糖為α-乳糖一水合 物，β_無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，所述的乳糖更優(yōu)選 為結(jié)晶干燥乳糖。
[0011] 所述藥物組合物，其特征在于附加劑為表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑中的一種或 幾種。
[0012] 表面活性劑為泊洛沙姆。潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0013] 活性成分的總和與載體的重量比為1 :5?100。
[0014] 上述藥物組合物，所述活性成分的微粉化方法采用噴霧干燥法，流化床超音速氣 流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶劑法。
[0015] 上述藥物組合物，其特征在于糠酸莫米松單次使用劑量為50-500 μ g，腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑單次使用劑量1-100 μ g。
[0016] 應(yīng)當(dāng)理解，因?yàn)楣脑颍缁钚猿煞衷谖胙b置中的潴留，患者吸入的每種活 性成分的量可以不同于計(jì)量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計(jì)量的比例。優(yōu) 選的施用的比例是在所述的指明的計(jì)量比例內(nèi)。
[0017] 本發(fā)明中的粒徑如無特指均為D99質(zhì)量平均粒徑（mass mean diameter),該粒徑 是通過激光粒度儀檢測(cè)一個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布百分?jǐn)?shù)達(dá)到99%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑。

【具體實(shí)施方式】
[0018] 本發(fā)明微粉化可以使用公知的機(jī)械粉碎法或噴霧干燥法。機(jī)械粉碎法是指利用流 能磨的方法分別將活性成分和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將糠酸莫米松或 載體全溶于有機(jī)溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧 干燥法時(shí)還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。
[0019] 膠囊型干粉吸入劑可以采用3號(hào)植物膠囊（中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商 品名：Vcaps)，每個(gè)實(shí)施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用 時(shí)取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠）使用。
[0020] 復(fù)方藥物的混合方法：取量小的藥物與等量的量大的藥物，同時(shí)置于混合器中混 合，再加入與混合物等量的量大藥物稀釋均勻，如此倍量增加至加完全部量大組分為止，混 勻，每次混合的時(shí)間為10分鐘。
[0021] 藥物與輔料混合的方法(等量遞增法）：取藥物與等量的輔料組分，同時(shí)置于混合 器中混合，再加入與混合物等量的輔料組分稀釋均勻，如此倍量增加至加完全部輔料組分 為止，混勻，每次混合的時(shí)間為10分鐘。
[0022] 混合機(jī)械采用FGD固定料斗混合機(jī)(上海天九機(jī)械制造廠)。
[0023] 下述實(shí)施例中雙筒吸入裝置為中國(guó)專利ZL201080031347. 2中介紹的裝置。
[0024] 單筒吸入裝置為泰安凱瑞特高分子有限公司生產(chǎn)的KRT-D01型吸入器。
[0025] 藥物含量測(cè)定方法：糠酸莫米松、富馬酸福莫特羅、昔萘酸沙美特羅硫按照美國(guó)藥 典34版的方法，酒石酸阿福特羅按照《HPLC測(cè)定干粉吸入劑中的阿福特羅》（華西藥學(xué)雜 志，2011(3))的方法(色譜柱為C18柱（150 mm X 4.6 mm，5ym)，流動(dòng)相為23. 9 mmol噸-1 磷酸二氫鈉-乙腈（PH3. 1) (84:16)，流速為1 mL ·π?η-1，檢測(cè)波長(zhǎng)為214 nm.)，硫酸沙丁 胺醇、硫酸特布他林按照中國(guó)藥典2010版的方法。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 將糠酸莫米松、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑分別粉碎，粒徑見下表，粉碎后的藥物 分別與平均粒徑為30 μ m的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照糠酸莫米松100 μ g/ 粒，腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑10 μ g/粒的標(biāo)準(zhǔn)灌裝藥物膠囊，錯(cuò)箔泡罩包裝，每種藥物 取10粒測(cè)定藥物含量，標(biāo)為0天數(shù)值。之后每種藥物取100粒在溫度30±2°C、相對(duì)濕度 65±5%條件下保存6個(gè)月后隨機(jī)取10粒膠囊再次測(cè)定藥物含量，排空率、均勻度，標(biāo)為6個(gè) 月數(shù)值結(jié)果見下表。
[0028] 均勻度測(cè)定方法：按照中國(guó)藥典2010版二部附錄XE "含量均勻度檢查法"檢測(cè)。
[0029] 排空率測(cè)定方法：按照中國(guó)藥典2010版二部附錄13頁"排空率檢查法"檢測(cè)。
[0030]

【權(quán)利要求】
1. 一種由糠酸莫米松、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑、一種或幾種適用于吸入給藥的藥用 輔料組成的復(fù)方干粉吸入藥物組合物，其特征在于糠酸莫米松、腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑 及其相應(yīng)的藥物輔料分別隔離包裝，并存儲(chǔ)在一個(gè)吸入裝置中。
2. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑為沙丁胺 醇、特布他林、非諾特羅、丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、齊帕特羅、馬布特羅、西 布特羅、溴布特羅、阿福特羅、茚達(dá)特羅及其可藥用鹽中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述活性成分的糠酸莫米松和腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑為微粉，微粉的粒徑為0. 5?10 μ m。
4. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述的藥用輔料包括載體和附加劑。
5. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述載體的粒徑為20?60 μ m。
6. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述的載體是糖類載體、氨基酸、卵磷酯 或磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于附加劑為表面活性劑、潤(rùn)滑劑、抗靜電劑 中的一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述的活性成分的總和與載體的重量比 為 1 :5 ?100。
9. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，所述活性成分的微粉化方法采用噴霧干燥法，流化 床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶劑法。
10. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于糠酸莫米松單次使用劑量為 50-500 μ g，腎上腺素 β 2-受體激動(dòng)劑單次使用劑量1-100 μ g。
【文檔編號(hào)】A61K31/58GK104208688SQ201310205573
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請(qǐng)人:天津金耀集團(tuán)有限公司