2a-羥基原人參二醇在制備腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及2a-羥基原人參二醇在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，尤其是2a-羥基原人參二醇在制備抗腫瘤藥物耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。2a-羥基原人參二醇是天然產(chǎn)物，具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的作用，可以作為腫瘤多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)劑；2a-羥基原人參二醇也具有增加腫瘤多藥耐藥細(xì)胞對抗腫瘤藥物敏感性的作用，可以作為化療增敏劑使用。本發(fā)明還提供了抗腫瘤藥物和2a-羥基原人參二醇聯(lián)合使用的藥物組合物抑制腫瘤多藥耐藥細(xì)胞增殖的用藥方法。本發(fā)明中的小分子化合物2a-羥基原人參二醇作為新的抗腫瘤藥物或者其輔助成分進行開發(fā)，抑瘤效果明顯，綠色環(huán)保，將為治療和治愈腫瘤提供了一種新的途徑和手段。
【專利說明】2 α -羥基原人參二醇在制備腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的用 途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥和增敏抗腫瘤藥物的醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，具體涉及羅漢果 皂苷元--2 α -羥基原人參二醇的新用途，即2 α -羥基原人參二醇在制備腫瘤多藥逆轉(zhuǎn) 劑和抗腫瘤藥物增敏劑中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的生命健康，已成為當(dāng)今疾病致死亡的主要原因之一。目 前惡性腫瘤的主要治療手段有手術(shù)治療、放療和化療等。對于被診斷為晚期腫瘤的患者和 已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者來說，化療是一個較好的選擇。臨床醫(yī)生通過調(diào)節(jié)用藥劑量可以優(yōu) 化得到最大的療效和最小的毒性，幫助患者延長生存時間和提高預(yù)后生活質(zhì)量。然而，腫 瘤細(xì)胞的耐藥性的產(chǎn)生導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性下降，大大限制了化療的治療 的效果[1]。腫瘤細(xì)胞對某種藥物產(chǎn)生耐藥性之后，會對從未接觸過的、結(jié)構(gòu)不同、作用機 制各異的多種化療藥物產(chǎn)生交叉耐藥，這種現(xiàn)象稱為腫瘤的多藥耐藥性（Multiple Drug Resistance, MDR)。多藥耐藥的產(chǎn)生是當(dāng)前腫瘤治療的所面臨的重大難題之一 [2-4]。 MDR-旦產(chǎn)生，通過加大藥物劑量是無效的，會產(chǎn)生更強的毒性和進一步誘導(dǎo)耐藥的產(chǎn)生 [5-8]。多數(shù)與MDR有關(guān)的藥物都是疏水性或者兩親性的天然產(chǎn)物，如紫杉烷類、蒽環(huán)類抗 生素、長春花生物堿類等[7，9-11]。MDR的產(chǎn)生具有多種機制，包括細(xì)胞對一些水溶性藥 物攝取的減少，細(xì)胞周期的改變，DNA修復(fù)功能的增強，抑制細(xì)胞的凋亡，藥物在細(xì)胞內(nèi)的代 謝過程的改變，對疏水性藥物和易于進入細(xì)胞的一些藥物外排的增加等[12]。腫瘤MDR的 形成過程復(fù)雜，這些耐藥機制常同時存在，但以一種機制為主，不同機制之間互相影響，可 能單獨或聯(lián)合起作用[13]。
[0003] 為了克服腫瘤細(xì)胞對化療藥物的MDR特性，研究者們一直在尋找有效的ABC轉(zhuǎn)運 蛋白的抑制劑，這些化合物又被稱為MDR的抑制劑、調(diào)節(jié)劑、逆轉(zhuǎn)劑或者化療增敏劑，它們 通常能夠調(diào)節(jié)多個ABC轉(zhuǎn)運蛋白的功能[7，8]。1981年，Tsuruo首次報道了鈣通道阻滯 劑異搏定（Verapamil)和|丐調(diào)蛋白抑制劑三氟拉嗪（TFP)在體外和體內(nèi)實驗中均能增強耐 藥小鼠白血病P388/VCR細(xì)胞對長春新堿（vincristine，VCR)的敏感性[14]。在隨后30年 的研究中，新的MDR逆轉(zhuǎn)劑的不斷被發(fā)現(xiàn)和研究，但較高的細(xì)胞毒性一直是困擾MDR抑制劑 研究開發(fā)的一大問題。因此，開發(fā)毒性較小、逆轉(zhuǎn)作用更強的MDR抑制劑或逆轉(zhuǎn)劑仍然是腫 瘤藥物研究的熱點之一。
[0004] 在新一代MDR抑制劑的研究過程中，從天然產(chǎn)物中篩選高效低毒的MDR逆轉(zhuǎn)劑日 益被醫(yī)學(xué)界所重視并逐漸成為研究的熱點。多種天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞MDR的 作用。羅漢果(Siraiiia 是葫蘆科多年生草本植物，是我國特有的 植物，主要產(chǎn)于廣西永福、臨桂和龍勝等地。羅漢果的果實可以食用，也可以入藥，在廣西民 間的藥用歷史已有300多年。羅漢果性涼，味甘，有清熱潤肺，滑腸通便的功效[15]。羅漢 果因其甜度高、熱量低而被作為甜味劑廣泛使用，常作為肥胖者和糖尿病患者的代用糖。羅 漢果的主要化學(xué)成分之一是羅漢果皂苷，該類化學(xué)成分具有鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、調(diào)節(jié)免疫、降 低血糖、抗病毒和抑制腫瘤細(xì)胞增殖等藥理作用[16]。
[0005] 2α-羥基原人參二醇為羅漢果皂苷IA1、IE1、IIE、III、IV、IVE、V和賽門苷I等 的苷元，英文名為2 α -輕基原人參二醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

【權(quán)利要求】
1.2α-羥基原人參二醇在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述的應(yīng)用是 2 α -羥基原人參二醇在制備抗腫瘤藥物的耐藥逆轉(zhuǎn)劑中的應(yīng)用。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，2 α -羥基原人參二醇是腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn) 劑。
3. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的腫瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺 癌、宮頸癌、肺腺癌、結(jié)腸癌或胰腺癌。
4. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是長春新堿、柔紅霉素、 紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。
5. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，2 α -羥基原人參二醇是抗腫瘤藥物的增敏 劑。
6. -種抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物組合物的有效成分是抗腫 瘤藥物和2 α -羥基原人參二醇。
7. 如權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是細(xì)胞周 期特異性藥物或者細(xì)胞周期非特異性藥物。
8. 如權(quán)利要求6所述的抗腫瘤藥物組合物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是長春新 堿、柔紅霉素、紫杉醇或者5-氟尿嘧啶。
9. 一種促使體外耐藥腫瘤細(xì)胞增敏的方法，其特征在于，在耐藥腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)基中 加入2α_羥基原人參二醇。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述的腫瘤包括口腔癌、乳腺癌、肝癌、肺 癌、宮頸癌、肺腺癌或者胰腺癌。
【文檔編號】A61K31/575GK104208074SQ201310212785
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年6月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月1日
【發(fā)明者】余龍, 朱恒銳, 胡立宏, 劉軍華 申請人:復(fù)旦大學(xué)