一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途
【專利摘要】一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途。本發(fā)明公開了二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和應(yīng)用。選擇1,3-二羥基丙酮為合成原料，先合成對(duì)稱的化合物1,3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再將其還原生成二丁酸酯1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷。選擇采用EDCI作為脫水劑，DMAP作為催化劑，使1,3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應(yīng)，生成目標(biāo)化合物二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。當(dāng)二{2-(丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3,3’-偶氮雙(6-羥基苯甲酸)進(jìn)入結(jié)腸后，分解釋放出5-氨基水楊酸與丁酸共同作用于結(jié)腸病灶部位發(fā)揮治療作用。
【專利說明】一種化合物及其制備方法和抗?jié)冃越Y(jié)腸炎用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及二 {2_( 丁酰氧基丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】[0002]潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)于1859年由Wilks首先描述為不同于細(xì)菌性痢疾的獨(dú)立的結(jié)腸炎癥性疾病。它是一種主要累及直腸、結(jié)腸粘膜的慢性非特異性炎癥，臨床表現(xiàn)主要為腹瀉、腹痛、粘液血便等；其病理改變?yōu)閺浡慕M織反應(yīng)，包括潰瘍形成、隱窩膿腫、小血管炎癥、杯狀細(xì)胞減少以及各種類型炎細(xì)胞浸潤(rùn)等非持異性表現(xiàn)?？砂橛卸喾N自身免疫性疾病發(fā)生，如結(jié)節(jié)性紅斑、關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、硬化性膽管炎、自身免疫性溶血性貧血等。病程遷延不愈長(zhǎng)達(dá)十幾年，甚至幾十年并有癌變的可能。其發(fā)病率在歐美國(guó)家約為3~14.3/10萬(wàn)，在我國(guó)近10年來病例超過2萬(wàn)。流行病學(xué)資料提示，UC的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外都有逐年增高的趨勢(shì)。該病病因與發(fā)病機(jī)制尚不十分明確；難于治愈、極易復(fù)發(fā)；病程冗長(zhǎng)，嚴(yán)重影響患者身體健康和生活質(zhì)量，已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之
O
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明解決的問題在于提供一種二 {2_( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)及其制備方法和用于制備治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物用途。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):
[0005]一種化合物，該化合物為二 {2_( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)，其結(jié)構(gòu)式為:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其特征在于，該化合物為二 {2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)，其結(jié)構(gòu)式為:
2.化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’_偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，包括以下操作: 將1，3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3，3’_偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應(yīng)，生成二 {2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 1)將1，3-二羥基丙酮與丁酸酐成酯合成化合物1，3- 二丁酰氧基-2-羰基丙烷，再將其還原生成二丁酸酯1，3- 二丁酰氧基-2-羥基丙烷； 2)采用EDCI作為脫水劑，DMAP作為催化劑，將1，3-二丁酰氧基-2-羥基丙烷與3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)發(fā)生酯縮合反應(yīng)，合成目標(biāo)化合物二 {2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’_偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟: 1)將1，3-二羥基丙酮溶于 無(wú)水丙酮中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌，加入溶于無(wú)水丙酮的丁酸酐，滴加吡啶，室溫?cái)嚢?，充分反?yīng)后濃縮溶劑，用水和乙酸乙酯萃取殘留物，收集有機(jī)層，分別用HC1、NaHCO3洗滌，調(diào) 節(jié)pH至中性，用無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮得殘留物；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進(jìn)行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得1，3- 二丁酸氧基-2-擬基丙燒； 將1，3-二丁酰氧基-2-羰基丙烷溶解在有機(jī)溶劑與水的混合物中，冷卻到5°C，分批量加入NaBH4,充分反應(yīng)后加入冰醋酸,然后用氯仿稀釋，分別用水、碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮得1，3- 二丁酰氧基-2-羥基丙烷； 2)將1，3_二丁酰氧基-2-羥基丙烷溶解在有機(jī)溶劑中，攪拌下加入3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)和DMAP，冰浴冷卻，然后加入EDCI，室溫?cái)嚢璩浞址磻?yīng)，分別用水和飽和NaCl洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮溶劑；將殘留物溶解并上樣于硅膠柱，以石油醚與乙酸乙酯的混合液作為洗脫液進(jìn)行洗脫，收集產(chǎn)物，蒸除溶劑后，得二 {2-( 丁酰氧基)-1_[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物二{2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)的制備方法，其特征在于，所述的石油醚與乙酸乙酯是按照10:1~5的體積比混合得到洗脫液。
6.二 {2-( 丁酰氧基)-1-[(丁酰氧基)甲基]乙基}3，3’ -偶氮雙(6-羥基苯甲酸)在制備抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于，所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為減低粘膜損傷指數(shù)和疾病活動(dòng)指數(shù)的藥物。
8.如權(quán)利要求6所述應(yīng)用，其特征在于，所述的抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物為降低腸組織MPO水平的藥物。`
【文檔編號(hào)】A61K31/655GK103483220SQ201310232307
【公開日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年6月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月9日
【發(fā)明者】肖志強(qiáng), 邢建峰, 董亞琳, 郭辰寧, 馬麗, 游翠玉, 董凱, 謝姣 申請(qǐng)人:陜西新藥技術(shù)開發(fā)中心